Синдром Коуниса. Механизмы развития, возможности патогенетической терапии



Введение

Синдром Коуниса (аллергический острый коронарный синдром) — это комплексное состояние, которое включает в себя острые коронарные события, такие как коронарный спазм, аллергическую стенокардию, острый инфаркт миокарда и тромбоз коронарных сосудов (12). Стоит отметить, что синдром характеризуется не только проявлениями со стороны сердца, но и дополнительно сопровождается анафилаксией, реакцией кожи и дыхательной системы. Явной проблемой, способной возникнуть при лечении анафилактического шока, также является синдром Коуниса (1).

Тема обзора значима для меня. Незадолго до выбора темы у меня развился анафилактический шок после укуса осы. Я чувствовала слабость, боль за грудиной; в течение недели сохранялся отек в месте укуса. Обследование и лечение назначены не были. Надо полагать, что этот случай вызвал желание углубиться в изучение анафилактического шока, что привело меня непосредственно к синдрому Коуниса.

Актуальность данного обзора состоит в том, чтобы медицинские работки могли распознать синдром Коуниса и оказывать адекватную медицинскую помощь. Эта тема может быть интересна не только для кардиологов и иммунологов, но также и для работников других сфер медицины.

История

Первая смерть от анафилаксии была зарегистрирована еще в 2600 году до нашей эры. (2) Фараон Менес во время инспекционной поездки на Британские острова получил смертельный укус от осы или шмеля. Данный факт описан на двух сохранившихся плитах в усыпальнице фараоне.

В 1950 году Чицкели первым попытался соотнести аллергические реакции с физиологическими механизмами стенокардии и острого инфаркта миокарда. Чуть позже Пфистер и Плайс описали первый настоящий острый инфаркт миокарда, связанный с крапивницей у 49-летнего мужчины, получавшего пенициллин в масле — 300 000 единиц в день. Это сообщение стало первым основным вкладом в появление синдрома Коуниса.

Полноценно новый синдром, который получил название по работам группы ученых из США и Греции благодаря усилиям Николаса Коуниса, греческого кардиолога, впервые описавшего состояние «аллергической стенокардии» в 1991 году и в дальнейшем посвятившего данной патологии ряд публикаций, появился после публикации полноценного доклада в 2006 году.

Эпидемиология

Согласно первому исследованию синдрома Коуниса, проведенному в Соединенных Штатах Америки, с данными, полученными из баз данных National Inpatient Sample, общая распространенность синдрома Коуниса среди пациентов, госпитализированных по поводу аллергии, гиперчувствительности и анафилактических реакций, составила 1,1 %. (6)

В турецком исследовании ежегодная заболеваемость синдромом Коуниса в отделении неотложной помощи среди всех госпитализированных и пациентов с аллергией составила 19,4 на 100 000 или 3,4 %. (7)

В Российской Федерации врачи до сих пор остаются неосведомленными, и возможность диагностики синдрома появляется только в случае, если у пациента раннее наблюдались сердечно-сосудистые заболевания (II тип синдрома Коуниса). Случаи, когда синдром наступает у молодых людей с нормальными, или почти нормальными, артериями и не предрасположенных к хронической ишемической болезни сердца, могут так и оставаться незамеченными и незафиксированными.

Изучение синдрома

Синдром в большинстве случаев не диагностируется. Молодые пациенты, перенесшие анафилактический шок, остаются не замечены врачами и не направляются на должное обследование. Не всегда последствия синдрома могут полностью исчезнуть, возможны осложнения со стороны сердечно-сосудистой системы в будущем у лиц молодого поколения.

При подозрении на синдром Коуниса во время анафилактического шока необходимо определенное экстренное лечение. Вдобавок ко всему, адекватная помощь при анафилаксии, которая включает введение адреналина в комплексе с глюкокортикоидами, может усугубить ситуацию и привести к скоропостижной смерти.

Изучение синдрома может помочь не только сохранить жизни многочисленным пациентам, предубедить возникновение осложнений в будущем, но и открыть новые факторы, которые могут быть замешаны в реакциях гиперчувствительности.

Материалы и методы

Основной подбор материала осуществлялся через сайт PubMed. В обзоре большинство ссылок — это первоначальные источники, которые были найдены через списки литератур в более новых статьях. Основным критерием был поиск в авторах статей Николаса Коуниса, в честь которого назван синдром. В каждом первоисточнике проводился осмотр всей информации, подтверждающей написанное в новых статьях.

Стоит обратить внимание на статью 1930 года, в которой описывается смерть фараона Менеса (2). Интересно, так как всего на двух плитах описывается достоверный случай смерти от анафилактического шока, что является уникальным, ведь гробница была разграблена.

Дополнительная информация в разделах о профилактике заболевания была добавления на основе личного опыта.

Этиология

Предполагается, что любое вещество, действующее как аллерген, может выступать в качестве потенциальной причины синдрома Коуниса. Примерами этого являются «поцелуй смерти» (4), когда человек после употребления арахиса целуется с индивидуумом, который страдает аллергией на арахис, и «собачье облизывание» (5), когда собака, получающая антибиотики, такие как пенициллин, облизывает своего хозяина, сенсибилизированного по отношению к аллергену, и подвергает его воздействию лекарства, содержащегося в слюне.

Частыми причинами также становятся косметологические и косметические препараты, основанные на ядах перепончатокрылых, вызывая реакцию не меньше, чем сам укус. Так, набирающие популярность помады для улучшения кровоснабжения губ и, следовательно, их визуальному увеличению приводят к реакции гиперчувствительности на содержащийся в них яд ос.

Кортикостероиды являются основным методом лечения аллергических реакций. Парадоксально, но кортикостероиды сами по себе могут вызывать аллергические реакции (1) и даже анафилаксию. В одном отчете о случаях заболевания уточняется, что пациент, поступивший с II степенью анафилактического шока, получил преднизолон, спровоцирующий через 5–7 минут синдром Коуниса.

Совсем недавно стали фиксироваться случаи появления синдрома, вызванные двойными аллергенами. В отделение травматологии поступил пациент после удара головой во время поездки на велосипеде, когда ужалила оса. Почти сразу он был переведен в реанимацию, где в дальнейшем был диагностирован синдром Коуниса. Интерес этот случай вызывает из-за того, что раннее у пациента не было аллергии на яд перепончатокрылых, а только на цветение пыльценосов. В результате действия истинного аллергена и потенциального начался синдром Коуниса с тяжелыми осложнениями, которые вероятно появились в результате двойного влияния. (18)

Таблица 1

Основные причины, вызывающие синдром Коуниса (3)

Варианты

Описаны три варианта синдрома Коуниса:

1. Коронарный спазм представляет собой проявление эндотелиальной дисфункции или микрососудистой стенокардии (8). В эту группу входят пациенты с нормальными, или почти нормальными, коронарными артериями, без предрасполагающих факторов к ишемической болезни сердца. Возможно проявление без появления в крови сердечных маркеров, или же с наличием в крови тропонина.
2. Пациенты с раннее имеющимися сердечно-сосудистыми заболеваниями. В основном это люди, страдающие атеросклерозом. Проявление синдрома сопровождается спазмом коронарной артерии, закупоркой бляшкой или разрывом артерии, приводящие к острому инфаркту миокарда. (9)
3. Пациенты с тромбозом стента коронарной артерии (подтип А) с наличием эозинофилов и тучных клеток. Недавно был открыт новый подтип (подтип В) этого варианта, который включает пациентов с рестенозом стента в связи с аллергическим воспалением. (10)

Патогенез

Основные клетки, участвующие в синдроме Коуниса — это тучные клетки, взаимодействующие с макрофагами и Т-лимфоцитами. Аллерген присоединяется к IgE, который через рецептор на поверхности тучной клетки активирует ее дегрануляцию.

В кровоток выходят медиаторы воспаления, описанные в таблице ниже.

Гистамин	Стимулирует выход NO из эндотелия капилляров и оказывает прямое расслабляющие действие на сосуды. Повышается проницаемость сосуда (т. е. образование щелей между эндотелиальными клетками посткапиллярных венул) из-за чего жидкость из крови выходит в окружающие ткани. В миокарде имеется два типа рецепторов: Н1 (продолжительность потенциала действия кардиомиоцитов желудочков увеличивается), Н2 (продолжительность потенциала действия кардиомиоцитов желудочков уменьшается), Н3 (кардиопротектор во время острой ишемии; регулирует фиброз в сердце (13)). За счет снижения ОПСС при массивном выбросе гистамина в кровоток и падения АД повышается постнагрузка сердца. Вследствие чего возникает постнагрузочная гипотензия.
Цитокины	Эндотелиоциты под влиянием интерлейкина-1 и интерлейкина-6 секретируют полипептиды, схожие с тромбоцитарным фактором роста. На поверхности эндотелиальных клеток, на внутренней стенке капилляров, активируются молекулы адгезии. Через соответствующие молекулы лейкоциты прикрепляются к эндотелию и проскальзывают между клетками (диапедез). Повышается выделение сосудистых медиаторов воспаления, что способно еще сильнее повысить уровень ЦК, тем самым вызвав внутрсосудистую коагуляцию. (14)
Протеазы (триптаза и химаза)	Триптаза оказывает двойное действие на каскад коагуляции как тромботическими, так и фибринолитическими свойствами. Повышается возможность образования тромбов и закупорки сосуда, особенно если больной страдает гипертонической или атеросклеротическими болезнями. Осуществляют переваривание базальной мембраны кровеносных сосудов, что приводит к увеличению сосудистой проницаемости, расщепляют протеогликаны соединительной ткани. (15)
Пептиды	Выраженная гистаминвысвобождающая активность посредством G-белка
Протеогликаны (гепарин)	Высвобождаясь из тучных клеток оказывает противосвертывающее действие
Продукты арахидоновой кислоты (лейкотриены, тромбоксан, простациклин)	Вызывают расширение и увеличение проницаемости сосудов. Лейкотриены снижают сократимость миокарда. В миокарде синтезируются простагландины, которые могут уменьшать симпатические влияния на сердце и коронарные артерии.
PAF	Изменяется с тяжестью анафилаксии. Увеличивает проницаемость сосудов. Сильное сосудосуживающее действие. Агрегирует тромбоциты и усиливает синтез других медиаторов воспаления (17). Может дополнительно вызывать аритмии, изменения сегмента ST и сужение сосудов.
Анафилатоксины (С3а и С5а)	C5a вызывает сердечно-сосудистое нарушение непосредственно или через высвобождение вазоактивных медиаторов. C3a вызывают быстрое высвобождение гистамина. (16)

Гистамин также способен вызвать сокращение гладкой мускулатуры дыхательных путей и усилить секрецию слизи, что приводит к остановке дыхания, бронхиальной астме и удушью.

Но не только сосуды дыхательной системы страдают при анафилактическом шоке, как это считалось ранее. Тучные клетки присутствуют также в нормальной и атеросклеротической интиме коронарных артерий человека. Наличие тучных клеток вблизи коронарных сосудов говорит о том, что медиаторы способны достичь периваскулярного пространства, вызвать сокращение эндотелиоцитов стенок сосудов, увеличить проницаемость стенок и сузить сосуды.

Электронная микрофотография человеческой сердечной тучной клетки в тесном контакте со стенкой капиллярного сосуда. (11)

Все эти факторы могут вызвать либо спазм коронарный артерий, который способен прогрессировать в острый инфаркт миокарда, либо незамедлительный коронарный тромбоз, что являются проявлением синдрома Коуниса.

Синдром Коуниса может развиться у лиц любого возраста, но чаще всего встречается в возрастной группе 40–70 лет (68 % случаев). Факторами риска являются предшествующие случаи аллергической реакции, артериальная гипертония, курение, сахарный диабет и гиперлипидемия. (19)

Лечение

Лечение синдрома Коуниса имеет некую сложность, так как необходимо лечить не только сердечные проявления, но и аллергические. Не стоит исключать возможность повторных аллергических приступов на лекарственные препараты, назначаемые для лечения обоих аспектов синдрома.

В настоящее время наиболее часто выполняемой терапевтической процедурой в медицине является чрескожная транслюминальная коронарная ангиопластика с имплантацией коронарного стента (9). Техника подразумевает использование одного стента из трех возможных вариантов, где каждый из последующего поколения включает в себя все меньше аллергенов, таких как тяжелые металлы. Однако до сих пор вероятность рестеноза или развития анафилаксии на стент очень высока (именно так и был открыт третий вид синдрома Коуниса).

Остаются также и консервативные методы лечения, которые разделены по вариациям синдрома Коуниса. В варианте I лечение включает внутривенное введение кортикостероидов, так как они ограничивают дегрануляцию тучной клетки посредством влияния на фосфолипазу А2 и угнетают арахидоновую кислоту, тем самым выключая синтез простагландинов и лейкотриенов. Антигистаминные препараты H1 и H2 ограничивают гистамин, суживая сосуды и понижая их проницаемость. Вазодилататоры, такие как блокаторы кальциевых каналов и нитраты, могут уменьшить спазм сосудов. Предотвратить появление синдрома Коуниса может нитроглицерин, но следует помнить, что его использование возможно только при нормальном артериальном давлении.

Вариант II: лечение кортикостероидами и антигистаминными препаратами. Использование нитроглицерина, как блокатора кальциевых каналов, допускается только при острой необходимости (9) (давящие боли за грудиной, давление в области сердца; нередко отмечается боязнь пациента сделать глубокий вдох), так как расширение сосудов может спровоцировать ухудшение ситуации. Бета-адреноблокаторы могут увеличивать коронарный спазм из-за действия альфа-адренорецепторов. Адреналин способен усугубить ишемию и ухудшить коронарный спазм сосудов, его использовать нужно с определённой предосторожность.

Вариант III: лечение включает текущий острый инфаркт миокарда, срочную мобилизацию тромба и его гистологическое исследование с окрашиванием на эозинофилы (гематоксилин и эозин) и тучные клетки (реакция Гимса) (9). Дальнейшее лечение такое же: антигистаминные препаратами, кортикостероиды и стабилизаторы тучных клеток.

Следует отличать терапию, проводимую для купирования приступа острого коронарного синдрома аллергического генеза, с терапией во время тромбоза коронарной артерии. Восстановление проводимости окклюзированной коронарной артерии производится либо тромболитической терапией (что не используется при спазме артерий аллергического генеза), либо механическое разрушение тромба при транслюмининальной коронарной ангиопластике с последующим стентированием. Основным лечением тромбоза коронарных сосудов является ТЛТ, где стентирование проводится крайне редко. В то время как для синдрома Коуниса стентирование является единственным способом лечения. Основная терапия после стентирования направлена на предотвращение аллергических реакция на сам стент. (20)

Но, к сожалению, в экстренных случаях дифференцировка синдрома Коуниса от основных проявлений анафилактического шока остается практически невозможной. Поэтому использование эпинефрина, как основной препарат для купирования анафилаксии, может привести к тяжелым осложнениям. Предпочтительнее использовать безсульфитный адреналин (9).

Профилактика

Основной профилактики для синдрома Коуниса нет, проводится профилактика только анафилаксии. Ранее использовалась методика введения аллергена непосредственно в сосудистое русло, но позже это было признано крайне небезопасным из-за тяжести корректировки количества антигена и сердечно-сосудистых осложнений (синдром Коуниса). Таким образом в наше время самая распространённая терапия (особенно для пациентов, страдающих астматической и пищевой аллергией) и менее доступная (яд перепончатокрылых) были модифицированы для устранения возможности образования осложнений.

В настоящее время аллергенспецифическая иммунотерапия (АСИТ) признана наиболее эффективным способом лечения аллергических болезней. Cублингвальная иммунотерапия (СЛИТ) — метод АСИТ, который на данное время является одним из самых преимущественных, так как отличается простотой использования и безинъекционным способом. Метод СЛИТ заключается в применении лечебных форм аллергенов для рассасывания в подъязычной области. Важную роль для внедрения метода СЛИТ сыграло появление сублингвальных лечебных аллергенов, которые характеризуются высоким профилем безопасности и эффективности, возможностью применения высоких доз препарата на поддерживающей терапии. Клиническая эффективность СЛИТ и любой иммунотерапии аллергенами является дозозависимой.

В Российской Федерации проведение СЛИТ-терапии остается зарегистрированным методом только для лиц с бронхиальной астмой и пищевой аллергией. В городе Ставрополь в 2003 году была образована фармацевтическая компания, которая производит малое количество аллергенов.

Меньшее внимание уделено пациентам с аллергией на яд перепончатокрылых. В России проведение СЛИТ терапии для них невозможно, в то время как АСИТ получить можно только в одной организации (ФГБУ ГНЦ институт иммунологии ФМБА России). Закупка препаратов проводится заграницей самими пациентами, так как препарат не зарегистрирован в РФ. В данной методике нередко появление слабовыраженных анафилактических реакций, в том числе появление синдрома Коуниса, как осложнение.

Заключение

Синдром Коуниса остается нерешённой проблемой и частой причиной смерти при анафилаксии. Невозможность отличить синдром Коуниса от типичных проявлений анафилактического шока способна вызвать негативные эффекты от лечения в экстренных внебольничных ситуациях. К сожалению, большинство врачей остается непросвещенными в тему аллергической стенокардии, что не дает возможность определить наличие синдрома во время анафилактического шока и при последующем появлении анафилаксии после контакта с антигеном оказывать адекватную скорую медицинскую помощь.

Лечение коронарными стентами остается несовершенным выходом из ситуации; необходимо продолжать поиск новых гипоаллергенных агентов, способных помочь в экстренных ситуациях. Внимание на молодых пациентов с анафилаксией должно стать таким же усиленным, как к лицам взрослого поколения.

И наконец, необходимо, чтобы каждый человек, страдающий анафилаксией, имел с собой не только комплект адреналина, кортикостероидов и антигистаминных препаратов, но и нитроглицерин.

Литература:

1. Acute myocardial infarction after prednisolone administration for the treatment of anaphylaxis caused by a wasp sting. Zekeriya Arslan, Atila Iyisoy, Murat Tavlasoglu. Cardiovasc J Afr. 2013 May 23;24(4)
2. Wadell LA. Egyptian civilization it’s sumerian original and real chronology. London: Luzac & Co. 1930;;pp:60–3
3. Kounis syndrome: an update on epidemiology, pathogenesis, diagnosis and therapeutic management. Nicholas G. Kounis. From the journal Clinical Chemistry and Laboratory Medicine (CCLM)
4. Steensma DP. The kiss of death: a severe allergic reaction to a shellfish induced by a good-night kiss. Mayo Clin Proc. 2003;78:221–2.
5. Kounis NG, Giannopoulos S, Goudevenos J. Beware of, not only the dogs, but the passionate kissing and the Kounis syndrome. J Cardiovasc Med (Hagerstown) 2011;12:149–50.
6. Desai R, Parekh T, Patel U, Fong HK, Samani S, Patel C, et al. Epidemiology of acute coronary syndrome co-existent with allergic/hypersensitivity/anaphylactic reactions (Kounis syndrome) in the United States: A nationwide inpatient analysis. Int J Cardiol. 2019;pii::S0167–5273(19)31607–9
7. Akoz A, Tanboga HI, Emet M, Bayramoglu A, Kizrak Y, Kantarci M, et al. A prospective study of Kounis syndrome: clinical experience and cardiac magnetic resonance imaging findings for 21 patients. Acta Med Mediterr. 2013;9:811–6.
8. Kounis NG, Zavras GM. Histamine-induced coronary artery spasm: the concept of allergic angina. Br J Clin Pract. 1991;45:121–8
9. Nikolaidis LA, Kounis NG, Gradman AH. Allergic angina and allergic myocardial infarction: a new twist on an old syndrome. Can J Cardiol. 2002;18:508–11.
10. Biteker M. A new classification of Kounis syndrome. Int J Cardiol. 2010;145:553.
11. Marone G, de Crescenzo G, Patella V, Granata F, Verga L, Arbustini E et al. Human heart mast cells: immunological characterization in situ and in vitro. In: Marone G, Lichten-stein LM, Galli SJ (Eds.). Mast Cells and Basophils. London: Academic Press; 20 00. p. 454
12. Kounis Syndrome—not a Single-organ Arterial Disorder but a Multisystem and Multidisciplinary Disease. Nicholas G. Kounis, Ioanna Koniari, Dimitrios Velissaris, George Tzanis, and George Hahalis. Balkan Med J. 2019 Jul; 36(4): 212–221
13. The Histamine 3 Receptor Is Expressed in the Heart and Its Activation Opposes Adverse Cardiac Remodeling in the Angiotensin II Mouse Model Samuel L. McCaffrey, Grace Lim, Martyn Bullock, Ainsley O. Kasparian, Roderick Clifton-Bligh, William B. Campbell, Alexander Widiapradja and Scott P. Levick. Int J Mol Sci. 2020 Dec; 21(24): 9757.
14. Цитокины, интерлейкины, интерфероны, хемокины, факторы роста и некроза опухолей, 2013. Пищевые технологии и биопродукты из Байкальского региона России
15. Медиаторы воспаления. Г. В. Порядина, Ю. С. Свердлов — 2006
16. Human heart as a shock organ in anaphylaxis. Gianni Marone, Arturo Genovese, Gilda Varricchi, and Francescopaolo Granata. Allergo J Int. 2014; 23(2): 60–66.
17. Triggiani M, Hubbard WC, Chilton FH. Synthesis of 1-acyl-2-acetyl-sn-glycero-3-phosphocholine by an enriched preparation of the human lung mast cell. J Immunol. 1990;144:4773–80.
18. A case of type I Kounis syndrome caused by double allergens. Yi-Xuan Zhang, Lu Liu, Li-Ping Liu, Hui Xu and Yu-Mei Li1. Chin Med J (Engl). 2020 Mar 20; 133(6): 735–737.
19. Неотложная кардиология. Журнал Общества специалистов по неотложной кардиологии. Руда М. Я., Явелов И. С., Комаров А. Л., Абугов С. А., Аверков О. В., Голицын С. П., Жиров И. В., Певзнер Д. В., Синицын В. Е., Терещенко С. Н., Шпектор А. В.
20. Лечение острого коронарного синдрома. Учебное пособие. Е. С. Енисеева., 2015