В статье представлен обзор литературы.
Ключевые слова: митохондриальные болезни, митохондрии, ДНК, мутации
Митохондрии представляют собой клеточные органеллы, характерные для большинства эукариотических клеток, как автотрофов (фотосинтезирующие растения), так и гетеротрофов (грибы, животные). Одной из их первичных функций является окислительное фосфорилирование, процесс, посредством которого энергия, производимая при метаболизме «топлива», такого как глюкоза или жирные кислоты, превращается в АТФ [3]. Митохондрии имеют свои собственные геномы, отдельные от ядерной ДНК, содержащие кольца ДНК с приблизительно 16000 п.н. в клетках человека [1].
На сегодняшний день описан ряд заболеваний человека, которые возникают вследствие мутаций в митохондриальной ДНК. Для них характерны следующие общие закономерности.
- Материнский тип передачи. Все митохондрии получены человеком с материнской яйцеклеткой.
- Феномен гетероплазмии. Клетки больного с митохондриальной патологией содержат мутантные и нормальные митохондрии, распределение которых происходит случайно при клеточном делении.
- Зависимость тяжести клинических проявлений от характера мутационного повреждения митохондриального генома, содержания мутантной мтДНК в клетке, а также от энергетической потребности различных органов и тканей.
- Высокая частота спорадических случаев [3].
Обратимся к терминологии.
Митохондриальные заболевания — группа наследственных заболеваний, связанных с дефектами в функционировании митохондрий, приводящими к нарушениям энергетических функций в клетках эукариот, в частности человека [4]. Рассмотрим некоторые из них.
Синдром Кернс-Сейра (СКС) - первичными дефектами являются делеции мтДНК протяжённостью 2–10 тыс. п.н. Наиболее распространена делеция протяжённостью 4977 п.н. Крайне редко встречаются дупликации или точковые мутации [2].
Клиническая картина
1) Хроническая прогрессирующая наружная офтальмоплегия, характеризующаяся опущением верхнего века (паралич глазных мышц, птоз чаще симметричный, двусторонний);
2) Атипичная пигментная ретинопатия вследствие излишнего патологического накопления пигмента на сетчатке (пигментная грануляция в виде «соль с перцем») [3];
3) Поражения сердца в виде атриовентрикулярных блокад, дилатации желудочков;
4) Прогрессирующая мышечная слабость верхних отделов конечностей;
5) Эндокринные нарушения (сахарный диабет, гипопаратиреоз);
6) Атрофия зрительных нервов [2];
Методы диагностики и лечения
- Молекулярно-генетическое исследование биоптата мышц для выявления мутантных митохондриальных ДНК;
- Биопсия мышц для гистологического исследования тканей на наличие дефектных волокон (рваные красные волокна);
- Снятие электрокардиограммы для выявления и оценки тяжести атривентрикулярных блокад сердца;
- Исследование спинномозговой жидкости на уровень молочной кислоты и определение уровня белков [3];
На сегодняшний день не существует этиологического лечения синдрома Кернса — Сейра. Новые методы лечения еще разрабатываются.
Синдром MELAS (Митохондриальная энцефалопатия с лактатацидозом и инсультоподобными эпизодами)
Наиболее часто выявляются мутации в генах, кодирующих транспортную РНК. Чаще всего (80–90 % случаев) обнаруживается мутация A3243G в гене MTTL1 транспортной РНК аминокислоты лейцина [2].
Клиническая картина
Инсультоподобные эпизоды (метаболический инсульт). Частые проявления — гемианопсия (выпадение половины поля зрения), нарушение равновесия, восприятия или воспроизведения речи, изменения сознания [2].
Методы диагностики и лечения
Лабораторные исследования МРТ головного мозга, магнитно-резонансная спектроскопия, электронейромиография, биопсия мышц, исследование ДНК. Решающий диагностический тест для верификации синдрома MELAS. В лимфоцитах периферической крови чаще других выявляется мутация A3243G гена MTTL1 [4].
Лечение: метаболические препараты, предшественники и донаторы оксида азота, глюкокортикостероиды, средства для коррекции гормональных нарушений, противоэпилептические препараты.
СИНДРОМ NARP (невропатия, атаксия, пигментный ретинит)
Наиболее частой мутацией, приводящей к синдрому NARP является замена Т С или Т G в положении 8993 гена АТФ-азы-6 мтДНК [2].
Клиническая картина
Мышечная слабость, атаксия, пигментная дегенерация сетчатки по типу «соль с перцем» или макулодистрофия. Другими частыми симптомами болезни являются полиневропатия, эпилептические приступы и нарушение интеллекта [3].
Методы диагностики и лечения
В мышечном биоптате редко обнаруживают феномен RRF. При ЭНМГ регистрируют признаки периферической сенсорной и сенсомоторной полиневропатии. При электроретинографии часто выявляют дисфункцию палочек сетчатки. В ряде случаев, при МРТ головного мозга обнаруживают атрофию мозжечка и коры головного мозга, в наиболее тяжелых случаях — некрозы в области базальных ганглиев. При МР-спектроскопии выявляют повышение лактата. Проводится ДНК диагностика для выявления наиболее частых мутаций мтДНК, характерных для данного синдрома. К настоящему времени специфического лечения для лечения синдрома NARP не разработано [2].
Резюмируя, можно сказать, что митохондриальные заболевания обусловлены генетическими, структурными, биохимическими дефектами митохондрий, приводящими к нарушениям тканевого дыхания. Они передаются только по женской линии к детям обоих полов. В настоящее время лечение митохондриальных заболеваний находится в стадии разработки, но распространённым терапевтическим методом служит симптоматическая профилактика.
Литература:
- Брюхин Г. В. «Основы общей и клинической цитологии». — Челябинск, 2014.-С. 125.
- В. Н. Горбунов, В. С. Баранов, «Введение в молекулярную диагностику и генотерапию наследственных заболеваний» Санкт-Петербург, 1997 г.
- Жимулев И. Ф. «Общая и молекулярная генетика» // Новосибирск. сибирское университетское изд. 2007. — 479с.
- Иванов В.И, Барышникова Н. В., Билева Дж.С., Дадали Е. Л., Константинова Л. М., Кузнецова О. В., Поляков А. В. «Генетика» // ИКЦ «АКАДЕМКНИГА», 2006.
- Учебно-методическое пособие для студентов третьего курса медико-диагностического факультета медицинских вузов «Наследственные митохондриальные заболевания» Т. С. Угольник, И. В. Манаенкова; Учреждение образования «Гомельский государственный медицинский университет», кафедра патологической физиологии, 2012.
