Влияние макролидных антибиотиков на интервал QT | Статья в журнале «Молодой ученый»

Отправьте статью сегодня! Журнал выйдет 29 января, печатный экземпляр отправим 2 февраля.

Опубликовать статью в журнале

Авторы: ,

Рубрика: Фармация и фармакология

Опубликовано в Молодой учёный №27 (369) июль 2021 г.

Дата публикации: 05.07.2021

Статья просмотрена: 14 раз

Библиографическое описание:

Шай, С. Е. Влияние макролидных антибиотиков на интервал QT / С. Е. Шай, Ю. В. Яковлева. — Текст : непосредственный // Молодой ученый. — 2021. — № 27 (369). — С. 102-105. — URL: https://moluch.ru/archive/369/81736/ (дата обращения: 18.01.2022).



Ключевые слова: удлинение интервала, побочный эффект, сосудистая система, увеличение интервала, фон приема, частота сердечных сокращений.

Антибиотики из группы макролидов занимают устойчивые позиции в терапии инфекций верхних дыхательных путей. После выделения в 1952 году первого представителя — эритромицина, на рынке появилось несколько подгрупп препаратов, отличавшихся своей химической структурой.

Эффективность макролидов была неоднократно подтверждена исследованиями. Терапия препаратами проводится как у взрослых, так и у детей.

Однако, в выборе лекарственного препарата играет значение не только эффективность и спектр активности, но и вызываемые побочные эффекты, их частота, серьезность.

На данный момент болезни сердечно сосудистой системы занимают первое место по заболеваемости и количеству летальных исходов во всем мире. В связи с этим, каждый препарат, выходящий на фармацевтический рынок, проходит клинические испытания, на которых определяется кардиобезопасность.

Влияние на величину интервала QT- одна из самых частых причин, по которым препараты отзываются с рынка. [1] Среди антибиотиков действие на сердечный ритм особенно выражено у фторхинолонов, а также макролидов.

Такой побочный эффект, как удлинение на ЭКГ интервала QT, может вызывать желудочковые аритмии, пируэтную тахикардию, трепетание желудочков, что способно привести к смерти больного.

Первые заявления о связи макролидов и удлинения интервала QT, а как следствие и изменения ритма сердечной деятельности, появились в начале 90-х годов прошлого века. В 2013 году Управление по контролю за продуктами и лекарствами США предупредило общественность, что макролиды, в частности азитромицин, могут вызвать аномальные изменения электрической активности сердца, которые могут привести к потенциально смертельному нерегулярному сердечному ритму.

Основная часть

Интервал QT — это время между началом деполяризации желудочков до их полной реполяризации. Величина интервала может меняться в зависимости от частоты сердечных сокращений, поэтому для оценки интервала используют скорректированный QT, в норме составляющий 320–430 мс для мужчин и 320–450 мс для женщин. Клинически значимым считается увеличение интервала на 10 мс, а увеличение на 20 мс несет проаритмогенный характер.

Побочный эффект — влияние макролидов на длину интервала реализуется через нарушение работы калиевых каналов , преимущественно в популяциях клеток, лишенных IKs. Эффект был обнаружен C. Antzelevitch в 1997 году на группах клеток миоцитов и трансмуральных полосках из левого желудочка собаки. [2]. Это действие в организме человека связывают с ингибированием гена из группы human ether-a-go-go-related gene (hERG). Группа этих генов кодирует белок замедленных выпрямляющих калиевых каналов-(I KR ). В случаях ингибирования гена hERG функционирование каналов нарушается, внутри клетки задерживается калий, что приводит к задержке реполяризации желудочков, и как следствие — удлинение интервала QT.

Наиболее чувствительными тканями при этом будут кардиомиоциты пучка Гиса, волокна Пуркинье, кардиомиоциты миокарда желудочков. Клетки эпикарда и эндокарда практически не подвержены влиянию макролидов. Нарушение работы медленных кальциевых каналов приводит к удлинению 3-фазы потенциала покоя — фазы реполяризации. Это удлинение может быть причиной ранней постдеполяризации, что провоцирует желудочковые экстрасистолии и желудочковая тахикардия типа «пируэт».

Макролиды обладают класс-специфичностью в отношении калиевых каналов кардиомиоцитов, в однако разные препараты этой группы в разной степени вызывают побочный эффект. Наибольшим влиянием на интервал QT обладает эритромицин, затем идут кларитромицин, азитромицин и телитромицин [3].

Эритромицин

Обладает наиболее выраженным, статистически значимым увеличением интервала QT, при этом выраженность эффекта зависит от скорости введения препарата.

В статье A Mishra «Влияние эритромицина на электрокардиограмму» от апреля 1999 года [4], авторы сравнили влияние скорости инфузии на удлинение интервала QT у 19 пациентов, получающих терапию эритромицином по 500 мг в связке с цефуроксимом по 750 мг внутривенно капельно. ЭКГ снималось перед инфузией, каждые 5 минут вовремя инфузии, и через 5 и 10 минут после завершения процедуры. Внутривенное введение эритромицина увеличивало частоту сердечных сокращений и увеличивало скорректированный интервал QT. Изменения максимально проявлялись на 15 минуте инфузии, пропадали через 5 минут после завершения инфузии. Введение внутривенного цефуроксима не приводило к каким-либо изменениям ЭКГ.

В статье «Влияние эритромицина на реполяризацию миокарда у пациентов с внебольничной пневмонией» Kdesh A; McPherson [5] наблюдали 5 женщин и 28 мужчин, которые проходили терапию по поводу внебольничной пневмонии и получали внутривенно эритромицин. У 27 пациентов были описаны увеличения интервала QTc, увеличение составило 427 ± 5 мс до 461 ± 8 мс в течение 24 ч. При этом возраст, пол и наличие ранее существовавшей застойной сердечной недостаточности или ишемической болезни сердца, ни показатели электролитов, ни кумулятивная доза эритромицина не были связаны с пролонгацией QT, по мнению автора.

В ретроспективном исследовании 1995 года K C Oberg,J L Bauman «Удлинение интервала QT и torsades de pointes при применении эритромицина лактобионата» авторы проанализировали 278 пациентов, которые проходили терапию в университетском госпитале Университета Иллинойса и получали терапию эритромицином внутривенно. В истории болезни 49 пациентов были кардиограммы в 12 отведениях, проведенные до назначения препарата и после терапии, что дало возможность сравнить интервал QTs. Так продолжительность интервала до приема составляла 432 +/- 39 мсек, а после 483 +/- 62 мсэ, при этом у пациентов с патологией сердца увеличение было на уровне 15 +/- 11 %, а при отсутсвие патологии 8.6 +/- 10 %. Только у одного пациента за год сформировался torsades de pointes.

Кларитромицин

Кларитромицин — это полусинтетический 14-членный макролид, полученный в 1980 году фармацевтической компанией из Японии. Препарат разрабатывался как кислотоустойчивая версия эритромицина. Помимо этого, обладает улучшенным антимикробным спектром и меньшей выраженностью побочных эффектов.

В клиническом исследовании 2006 года 28 детей получали кларитромицин для лечения инфекции дыхательных путей. ЭКГ снимали до начала лечения и в течение 24 часов после терапии. Было выявлено стойкое повышение интервала QT в среднем на 22мс с диапазоном 14–30 мс, а также 7 случаев повышение QTc> 440 мс во время лечения.

О связи кларитромицина с пируэтной тахикардией сообщалось реже, чем с эритромицином. Описаны случаи появления пируэтной тахикардии у 79-летней женщины на фоне приема кларитромицина и значительного увеличения интервала QT [6]. Так же случаи были выявлены у 78-летней женщины и 62-летнего мужчины, принимающих по 400 мг/сутки кларитромицина [7].

Хоть о случаях пируэтной тахикардии сообщается реже, чем у эритромицина, при назначении кларитромицина следует быть осторожным и контролировать кардиограмму, особенно в случае с пожилыми пациентами и пациентами, имеющими патологии сердечно сосудистой системы.

Азитромицин

Азитромицин, единственный представитель группы полусинтетических 15-ти членных макролидов. Препарат был получен модификацией 14-ти членных макролидов путем включения атома азота в лактонное кольцо между 9 и 10 атомами углерода. При этом кислотоустойчивость азитромицина в 300 раз выше, чем у эритромицина. Имеет большую безопасность и меньшую частоту развития побочных эффектов среди макролидов.

В исследовании Strle F., Maraspin V. «Связано ли лечение азитромицином с удлинением интервала QTc» 2002 года, проводимое на 47 пациентах, 31 женщине и 16 мужчинах в возрасте 19–77 (медиана 52) лет, получавших азитромицин (общая доза 3 г, разделенная на 5 дней) при типичной солитарной мигрирующей эритеме, ЭКГ снималось до начала приема, а так же через 7 и 14 суток после начала приема. Было выявлено умеренное удлинение интервала QT, которое было не значительным. При этом изменений в кардиограмме не было выявлено, а количество исследуемых с длинной интервала QTс выше 440 мс не увеличилось [8].

Описан случай появления пируэтной аритмии у 55-летней женщины при приеме азитромицина, других факторов для появления нарушений ритма выявлено не было. Две ЭКГ в день до и после эпизода были записаны с частотой сердечных сокращений 55 и 53 уд/мин и интервалами QT / QTc 620/580 и 640/610 мс соответственно. После отмены препарата новых эпизодов torsade de pointes не наблюдалось [9]. В 2007 году описан случай значительного удлинения интервала QTc и появление пируэтной тахикардии через несколько часов после приема азитромицина у 90- летней женщины с артериальной гипертензией и нарушением мозгового кровообращения [10].

В заключение следует отметить, что, хотя высокие уровни азитромицина в сыворотке крови индуцируют удлинение интервала QT, азитромицин обладает меньшим проаритмическим потенциалом, чем эритромицин или кларитромицин.

Лекарственные взаимодействия

Поскольку на частоту проявления побочных эффектов оказывает непосредственное влияние концентрация препарата в плазме крови, то совместное использование макролидов с некоторыми препаратами может провоцировать удлинение интервала QTs. Основной метаболизм макролидов проходит в печени под действием цитохрома P450, а конкретно его изоформы CYP3A4. Совместный прием макролидов с ингибиторами этой изоформы может приводить к повышенному риску желудочковых аритмий. К таким препаратам можно отнести: циметидин, амиодарон, фторхинолоны, хлорамфеникол, изониазид, циклоспорин, иматиниб, эфавиренц, омепразол, зафирлукаст, тамоксифен, ингибиторы протеазы. В 2001 году было сообщено о возникновении полной атриовентрикулярной блокады и удлинении интервала QTc при совместном применении верапамила и эритромицина [11]. При этом оба препарата являются ингибиторами изоформы CYP3A4.

Факторы риска

К факторам риска развития удлиненного интервала QTs на фоне приема макролидов можно отнести пол и возраст пациента, заболевания сердечно-сосудистой системы, нарушение функции почек и печени. Не менее важным фактором развития аритмий у пациентов при приеме макролидов будут являться генетические мутации гена hERG, которые приводят к врожденному удлинению интервала QTc. Спровоцировать удлинение интервала на фоне приема макролидов могут и ионные нарушения, в частности гипокалиемия, гипомагниемия, гипокальциемия.

Заключение

Удлинение интервала QT является серьезным побочным эффектом макролидных антибиотиков, способным привести к гибели пациента. Частота возникновения аритмий крайне низка и составляет 1 случай на 100 000 назначений [12]. Однако при назначении данной группы лекарственных препаратов необходимо учитывать факторы риска, способные привести к возникновению нежелательных эффектов: возраст пациента, наличие сопутствующих заболеваний сердечно сосудистой системы, в том числе увеличение интервала QT до приема макролидов, заболевания почек и печени, прием препаратов ингибирующих цитохром P450. При использовании парентеральных форм необходимо соблюдать медленную скорость введения препарата. У лиц с факторами риска необходимо проводить дополнительный контроль ЭКГ.

В случае необходимости использования макролидов, стоит отменить прием препаратов, способных потенцировать их аритмогенное действие.

Литература:

  1. Waldo, A. L. Effect of d-sotalol on mortality in patients with left ventricular dysfunction after recent and remote myocardial infarction. The SWORD Investigators. Survival With Oral d-Sotalol. / A. L. Waldo, A. J. Camm, H. deRuyter. — Текст: непосредственный // Lancet. — 1996. — № 348. — С. 7–12.
  2. Cellular and ionic mechanisms underlying erythromycin-induced long QT intervals and torsade de pointes. / C. Antzelevitch, Z. Q. Sun, Z. Q. Zhang, G. X. Yan. — Текст: непосредственный // J Am Coll Cardiol. — 1996. — № 28. — С. 36–42.
  3. Guo, D. The cardiotoxicity of macrolides: a systematic review. / D. Guo, Y. Cai, D. Chai. — Текст: непосредственный // Pharmazie. — 2010. — № 65(9). — С. 631–640.
  4. Mishra, A. The effects of erythromycin on the electrocardiogram. / A. Mishra, HS Friedman, AK Sinha. — Текст: непосредственный // Chest. — 199. — № 115. — С. 983–986.
  5. Effect of erythromycin on myocardial repolarization in patients with community-acquired pneumonia. / A. Kdesh, CA McPherson, Y. Yaylali [и др.]. — Текст: непосредственный // South Med J. — 1999. — № 92. — С. 1178–1182.
  6. Hensey, C. Clarithromycin induced torsade de pointes. / C. Hensey, D. Keane. — Текст: непосредственный // Ir J Med Sci. — 2008. — № 177. — С. 67–68.
  7. Clarithromycin associated with torsades de pointes. / H. Kamochi, T. Nii, K. Eguchi [и др.]. — Текст: непосредственный // Jpn Circ J. — 1999. — № 63. — С. 421–422.
  8. Strle, F. Is azithromycin treatment associated with prolongation of the Q-Tc interval? / F. Strle, V. Maraspin. — Текст: непосредственный // Wien Klin Wochenschr. — 2002. — № 114. — С. 396–399.
  9. Azithromycin as a cause of QT-interval prolongation and torsade de pointes in the absence of other known precipitating factors. / A. Kezerashvili, H. Khattak, A. Barsky [и др.]. — Текст: непосредственный // J Interv Card Electrophysiol. — 2007. — № 18. — С. 243–246.
  10. Azithromycin-induced torsade de pointes. / BH Huang, CH Wu, CP Hsia, C. C. Yin. — Текст: непосредственный // Pacing Clin Electrophysiol. — 2007. — № 30. — С. 1579–1582.
  11. Compound cardiac toxicity of oral erythromycin and verapamil. / N. Goldschmidt, T. Azaz-Livshits, Gotsman [и др.]. — Текст: непосредственный // Ann Pharmacother. — 2001. — № 35. — С. 1396–1399.
  12. Cardiovascular risks with azithromycin and other antibacterial drugs. / A. D. Mosholder, J. Mathew, J. J. Alexander [и др.]. — Текст: непосредственный // N Engl J Med. — 2013. — № 368. — С. 1665–1668.
Основные термины (генерируются автоматически): удлинение интервала, побочный эффект, сосудистая система, увеличение интервала, фон приема, частота сердечных сокращений, пациент, препарат, величина интервала, внебольничная пневмония.


Ключевые слова

частота сердечных сокращений, удлинение интервала, побочный эффект, сосудистая система, увеличение интервала, фон приема
Задать вопрос