CAR-лимфоциты как инструмент борьбы с опухолями | Статья в журнале «Молодой ученый»

Отправьте статью сегодня! Журнал выйдет 9 июля, печатный экземпляр отправим 13 июля.

Опубликовать статью в журнале

Библиографическое описание:

Абаева, В. А. CAR-лимфоциты как инструмент борьбы с опухолями / В. А. Абаева, Р. М. Абдуллаев, О. А. Хинчагова. — Текст : непосредственный // Молодой ученый. — 2020. — № 49 (339). — С. 458-460. — URL: https://moluch.ru/archive/339/76092/ (дата обращения: 01.07.2022).



В данной статье рассмотрены CAR-T-лимфоциты как инструмент борьбы с опухолями, их создание, результаты лечения, оценка эффективности, побочные эффекты и способы управления ими.

Ключевые слова: иммунитет, опухолевая клетка, CAR-лимфоциты.

C:\Users\User\Desktop\car лимфоциты\изображения car лимфоциты\5f85aed270c3bcd3a9e39a67930d71f7.png

Наше тело вовлечено в бесконечную битву. В организме существует 3 линии защиты. Первая — это врожденный, неспецифический иммунитет. Он включает в себя наружные факторы (кожа, слизистые) и внутренние (фагоциты и антимикробные белки). Вторая линия защиты — это адаптивный, специфический иммунный иммунитет. Иммунная система умеет распознавать антигены и выделять в ответ антитела, уничтожая патогенные организмы и токсины. Третья линия защиты начинает свою работу, когда наши кожа и слизистые сделали всё, что могли, а гуморальный иммунитет выработал антитела и всего этого оказалось недостаточно. Теперь пришло время клеточно-опосредованного иммунного ответа. Кроме патогенных организмов иммунный надзор защищает от развития опухоли. Особые белки на мембранах злокачественных клеток действуют на рецепторы Т-лимфоцитов. Лимфоциты в это время активируются и начинают выделять сигналы для других иммунных клеток и токсические вещества, уничтожающие опухолевые клетки.

Однако иногда случается, что иммунитет недостаточно силён, и тогда опухолевые клетки маскируют свои антигены, которые делают их недоступными для иммунитета. Кроме того, злокачественные клетки обладают способностью выделять вокруг себя иммуносупрессоры, которые блокируют пролиферацию Т-лимфоцитов. После этого, иммунитет неспособен адекватно распознать и уничтожить опухоль и встаёт задача о создании специальных клеток, которые будут прицельно опознавать и атаковать злокачественные клетки и вирусы. Этим занимается адоптивная иммунотерапия.

Существует несколько видов клеток, которые применяют в таком типе лечения: LAG-клетки (лимфокин-активированные киллеры); СIK-клетки (цитокин-индцуцирующие киллеры); TIL-клетки (лимцофиты, инфильтрирующие опухоль) и CAR-T-Лимфоциты (лимфоциты с химерными рецепторами).

Поговорим подробнее о CAR-T-лимфоцитах. В 1989 году израильский иммунолог Зелиг Эшхар создал первый в истории химерный рецептор на Т-лимфоцитах, получивших название CAR-T- лимфоциты с усиленным противораковым действием. Их получают из крови пациента. Разработкой этих рецепторов сегодня занимаются две американские фармацевтические компании Novartis и Kite Pharma. С помощью электропорации (создание пор в бислойной липидной мембране под действием электрического поля) в Т-лимфоциты встраивается генетическая конструкция — химерный антигенный рецептор. он представляет собой конгломерат белков. Одна из его частей — домены тяжелой и лёгкой цепи иммуноглобулинов(scFv), которые связываются с цитоплазмой с помощью цепей и трансмембранных доменов, распознает раковую клетку и связывается с ней, а другая часть отвечает за активацию и регуляцию механизмов, направленных на уничтожение опухолевой клетки. Кроме того, гены, кодирующие scFv получены из В-клеток, а они в свою очередь продуцируют антитела, специфичные к опухолевому антигену.

С открытия химерных рецепторов прошло более 30 лет, и за это время рецепторы получили изменения. В CAR-лимфоциты второго поколения внесли дополнительный сигнальный домен, который улучшил активацию T-клеток и их распространение. В CAR-лимфоциты третьего поколения добавили еще один сигнальный домен. Все эти модификации способствовали улучшению «выслеживания» опухолевых клеток, а также снижению побочных эффектов. [1] Kite Pharma ведет переговоры с шанхайским фармацевтическим концерном Focus Pharmaceutical. Планируется использование данного препарата для лечения лимфомы Ходжкина и солидных опухолей.

Процесс создания CAR-T-Лимфоцитов можно разложить по пунктам:

– Сбор лейкоцитов с помощью лейкофереза;

– Разделение клеток;

– Разделение Т-клеток на популяции (CD4, CD8,CD25);

– Создание плазмиды из лентивирусного вектора;

– Создание смеси: плазмиды (с СD19)+глутамин+вектор, кодирующий оболочки вируса+бутиратнатрия;

– Фильтрация смеси;

– Вирусная трансдукция Т-клеток (перенос генетической информации между клетками);

– Инкубационный период 72 часа; В это время Т-клетки модифицируются и создают химерные рецепторы на своей поверхности;

– Введение Т-клеток обратно пациенту.

https://biomolecula.ru/img/content/2873/2873-04.CAR-T.png

Первые испытания были проведены в 2012 году с девочкой Эмили, болеющей лимфобластной лейкемией. После того, как ей были введены CAR-T-Лимфоциты, состояние стало резко ухудшаться, но в конечном счёте девочка поправилась и уже три года в её организме врачи не находят даже единичных раковых клеток. [2]

В 2016 году проводилось исследование влияния терапии CAR-лимфоцитов на пациентов с множественной миеломой. В эксперименте приняли участие 12 больных. Среди 8 пациентов, получавших самые низкие дозы, наблюдалась ограниченная антимиеломная активность и умеренная токсичность. 1 пациент добился полной ремиссии. 3 пациента получали высокие дозы, результатом чего стала частичная ремиссия. [3]

В 2017 году было проведено лечение CAR-лимфоцитами 22 пациентов с прогрессирующей стадией лимфомы после низкодозированной химиотерапии. Больные получали однократную дозу CAR-клеток. Общая частота ремиссии составила 73 %. Полных 55 % и 18 % частичных. 55 % имели 3 и 4 степени неврологической токсичности, которые полностью разрешились. Ранее проведенная низкодозированная химиотерапии истощила уровень лимфоцитов в крови и повысила уровень сывороточного интерлейкина-15. После проведенного лечения CAR-лимфоцитами наблюдалось повышение уровня лимфоцитов и IL-15. [4]

Побочные эффекты. Многие пациенты, после введения лимфоцитов, страдают от цитокинового шторма, который вызывает множество побочных эффектов. Чрезмерная иммунная реакция клинически приводит к лихорадке, спленомегалии, гепатомегалии, лимфоаденопатии, коагулопатии, цитопении, неврологическим симптомам. Необходима система контроля введенных Т-клеток».

Контроль. Так как терапия имеет множество побочных эффектов, ученые задумались о создании «пульта управления». Ученые Швейцарии и Кореи в 2020 году создали выключающиеся CAR-лимфоциты в виде гетеродимерной трансмембранной молекулы. Первая цепь состоит из антиген-представляющей части и ликерного домена снаружи клетки, трансмембранного домена и костимулирующего домена внутри клетки — участка, который отвечает за димеризацию. Вторая часть гетеродимера существует в виде якоря, к которому присоединены еще 3 домена, один из которых является сигнальным и отвечает за активацию CAR-лимфоцита. После получения новых CAR-лимфоцитов било проведено исследование на мышах. Эффективность новых химеры лимфоцитов была сопоставима с лимфоцитами, не имеющих «выключатель». Кроме того, терапия новыми CAR- лимфоцитами не имела выраженных побочных эффектов в виде цитокинового шторма, как при лечении «старыми» CAR-лимфоцитами. [5] Таким образом, правильно дозируя препарат, можно управлять уровнем активности CAR-лимфоцитов, снизить отрицательные последствия синдрома высвобождения цитокинов.

Литература:

  1. Ярилин А. А. Иммунология. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2010. — 752 с.;
  2. Emily Whitehead Foundation
  3. T cells expressing an anti–B-cell maturation antigen chimeric antigen receptor cause remissions of multiple myeloma
  4. Lymphoma Remissions Caused by Anti-CD19 Chimeric Antigen Receptor T Cells Are Associated With High Serum Interleukin-15 Levels
  5. Greta Giordano-Attianese, et al. // A computationally designed chimeric antigen receptor provides a small-molecule safety switch for T-cell therapy. // Nature Biotechnology, 03 February 2020; DOI: 10.1038/s41587–019–0403–9
Основные термины (генерируются автоматически): клетка, линия защиты, CAR, CAR-T, лимфоцит, опухолевая клетка, пациент, эффект.


Ключевые слова

иммунитет, опухолевая клетка, CAR-лимфоциты

Похожие статьи

Синдром Коуниса. Механизмы развития, возможности...

Основные клетки, участвующие в синдроме Коуниса — это тучные клетки, взаимодействующие с макрофагами и Т-лимфоцитами. Аллерген присоединяется к IgE, который через рецептор на поверхности тучной клетки активирует ее дегрануляцию. В кровоток выходят медиаторы...

Клеточная модель стенки кишечника человека с использованием...

Эти клеточные линии во многом воспроизводят морфологию и функциональные особенности энтероцитов кишечника человека [1]. Самыми

Для решения поставленной в рамках проекта задачи будет проведена трансдукция клеточной линии Сасо-2 лентивирусной конструкцией...

Апластическая анемия: современные представления о патогенезе...

Оказалось, что наличие нескольких PNH-клеток имеет большое значение при ведении пациентов с АА.

Механизм терапевтического эффекта андрогенов, иногда весьма

Вторичные опухоли часто встречаются у пациентов, получавших облучение до ТКМ, поэтому...

Ортодонтическое лечение с применением прозрачных капп...

Обследование пациента, постановка диагноза и составление плана ортодонтического лечения. Снятие слепков, изготовление гипсовых моделей челюстей.

Изготовление индивидуального набора элайнеров для пациента. Клинические этапы ведения пациента.

Human leukocyte antigen, основы и перспективы | Статья в журнале...

Это позволяет иммунной системе уничтожать измененные клетки [8]. В структуре системе генов HLА выделяют несколько классов, каждый из которых обладает характерными функциями и кодируют специфические белки. К классу I относятся классические HLA, с высоким...

Определение чувствительности микрофлоры кожи человека...

А для того, чтобы добиться более эффективной защиты от болезнетворных микробов нужно обрабатывать руки антисептиками, которые в своем составе имеют спирт. Потому что именно к спирту 93 % микроорганизма рук человека являются чувствительными, так как проникшее...

Изменения в представлении о патогенезе Ph-негативных...

Хронические миелопролиферативные заболевания (ХМПЗ) – это группа клональных гематологических миелоидных расстройств, которые сопровождаются опухолевой трансформацией полипотентной стволовой клетки с последующей пролиферацией...

Вирус иммунодефицита человека (обзор литературы)

Вирус поражает клетки иммунной системы, имеющие на своей поверхности рецепторы CD4

Согласно рекомендациям: тестирование на ВИЧ должно проводиться всем пациентам в возрасте

– независимо от количества лимфоцитов CD4: ВИЧ-ассоциированная нефропатия...

Сравнение результатов лечения базально-клеточного рака кожи...

Редкое метастазирование объясняется тем, что опухолевые клетки, разносимые

При оценке косметического эффекта учитывалось наличие или отсутствие рубца, атрофии, уплотнения кожи

день, пациент, косметический эффект, длина волны, очаг, опухоль, лечение, больной...

Похожие статьи

Синдром Коуниса. Механизмы развития, возможности...

Основные клетки, участвующие в синдроме Коуниса — это тучные клетки, взаимодействующие с макрофагами и Т-лимфоцитами. Аллерген присоединяется к IgE, который через рецептор на поверхности тучной клетки активирует ее дегрануляцию. В кровоток выходят медиаторы...

Клеточная модель стенки кишечника человека с использованием...

Эти клеточные линии во многом воспроизводят морфологию и функциональные особенности энтероцитов кишечника человека [1]. Самыми

Для решения поставленной в рамках проекта задачи будет проведена трансдукция клеточной линии Сасо-2 лентивирусной конструкцией...

Апластическая анемия: современные представления о патогенезе...

Оказалось, что наличие нескольких PNH-клеток имеет большое значение при ведении пациентов с АА.

Механизм терапевтического эффекта андрогенов, иногда весьма

Вторичные опухоли часто встречаются у пациентов, получавших облучение до ТКМ, поэтому...

Ортодонтическое лечение с применением прозрачных капп...

Обследование пациента, постановка диагноза и составление плана ортодонтического лечения. Снятие слепков, изготовление гипсовых моделей челюстей.

Изготовление индивидуального набора элайнеров для пациента. Клинические этапы ведения пациента.

Human leukocyte antigen, основы и перспективы | Статья в журнале...

Это позволяет иммунной системе уничтожать измененные клетки [8]. В структуре системе генов HLА выделяют несколько классов, каждый из которых обладает характерными функциями и кодируют специфические белки. К классу I относятся классические HLA, с высоким...

Определение чувствительности микрофлоры кожи человека...

А для того, чтобы добиться более эффективной защиты от болезнетворных микробов нужно обрабатывать руки антисептиками, которые в своем составе имеют спирт. Потому что именно к спирту 93 % микроорганизма рук человека являются чувствительными, так как проникшее...

Изменения в представлении о патогенезе Ph-негативных...

Хронические миелопролиферативные заболевания (ХМПЗ) – это группа клональных гематологических миелоидных расстройств, которые сопровождаются опухолевой трансформацией полипотентной стволовой клетки с последующей пролиферацией...

Вирус иммунодефицита человека (обзор литературы)

Вирус поражает клетки иммунной системы, имеющие на своей поверхности рецепторы CD4

Согласно рекомендациям: тестирование на ВИЧ должно проводиться всем пациентам в возрасте

– независимо от количества лимфоцитов CD4: ВИЧ-ассоциированная нефропатия...

Сравнение результатов лечения базально-клеточного рака кожи...

Редкое метастазирование объясняется тем, что опухолевые клетки, разносимые

При оценке косметического эффекта учитывалось наличие или отсутствие рубца, атрофии, уплотнения кожи

день, пациент, косметический эффект, длина волны, очаг, опухоль, лечение, больной...

Задать вопрос