В данной статье представлено описание и анализ наследования неменделевских наследственных болезней, значение и роль. Приведены примеры различных форм патологий (митохондриальные болезни, болезни импринтинга, экспансии тринуклеотидных повторов).
Ключевые слова: наследственные болезни, неменделевское наследование, наследование, болезни, митохондриальные болезни, болезни импринтинга, экспансии тринуклеотидных повторов.
В связи с развитием генетики известно достаточно большое число наследственных болезней, обусловленных изменением ДНК. Наследственные болезни в широком понятии — болезни, возникшие в результате различных дефектов и нарушений в наследственном аппарате клеток [1, c.126]. Мендель первый в биологии открыл фундаментальные законы наследственности. Простота и строгая модель этих законов, служила и служит опорой генетиков и является основой классической генетики. Однако, боле поздние исследования доказали, что далеко не все генетически контролируемые признаки подчиняются законам Менделя(на данный период времени считается, что не более половины всех случаев моногенной патологии четко соответствует законам Г. Менделя).
Исследования показали, что у человека большинство признаков, определяются иными генетическими механизмами. Подобное детерминирование выделили в отдельный тип механизмов «неменделевской генетики» [2].
Неменделевская наследственность основана на явлениях эпигенетической изменчивости, при которой, в отличие от мутационной изменчивости, не изменяется генетический материал, и имеет наследуемые обратимые изменения генотипа. Неменделевское наследование возникает вследствие парамутаций, мейотического драйва, генной конверсии, экспансии микросателлитных повторов, инфицирования различными агентами (например, прионными белками) и других процессов. К таким феноменам относятся:
− Геномный импринтинг.
− Случайная инактивая одной из Х-хромосом в эмбриональном периоде развития — Х-половой хроматин.
− Хромосомные абберации, включающие унипарентную диполоидию, унипарентную дисомию и изодисомию.
− Экспансии тринуклеотидных повторов.
− Гонадный мозаицизм.
− Митохондриальное наследование.
В менделевском наследовании каждый родитель вносит один из двух возможных аллелей для признака. Если генотипы обоих родителей в генетическом креста известны, законы Менделя могут быть использованы для определения распределения фенотипов, ожидаемых для населения потомства. Однако существует ряд явлений, которые изменяют фенотипы потомков так, что те не подчиняются классическим менделевским закономерностям:
− Разная вероятность образования гамет, их сочетания и жизнеспособность потомства.
− Однородительский тип наследования, при котором гены находятся не в ядре. Наследование генетического материала не зависит от вероятности расхождения хромосом в процессе мейоза. Главным образом это передача наследственной информации по материнской линии через цитоплазму яйцеклетки. Сперматозоид в зиготу передает только ядро с хромосомами. Следовательно, для признаков, гены которых находятся не в ядре,менделевские закономерности не работают. Вообще говоря, менделевские закономерности проявляются только у эукариот, размножающихся половым путем. Ни у прокариот, ни у бактерий они не работают.
− Взаимодействие аллелей между собой. Один аллель может подавлять другой (соотношение 1:3 во втором поколении) или не подавлять (тогда расщепление по фенотипу будет совпадать с расщеплением по генотипу 1:2:1).
− Взаимодействие генов между собой также может влиять на классическое менделевское расщепление. Один и тот же признак может контролироваться несколькими взаимодействующими неаллельными генами или разные гены могут приводить к одному и тому же фенотипу. Например, у глухих родителей может родиться слышащий ребенок, если гены, приводящие к такому фенотипу, у родителей были разные. Это типичная ситуация для всех моногенных болезней: если гомозиготность по какому-либо гену приводит к определенному признаку, то может быть другой ген, гомозиготность по которому приводит к таким же последствиям. Вероятность возникновения супружеской пары между людьми с гомозиготностью по одному и тому же гену очень мала. Поэтому рождение здорового ребенка от родителей, оба из которых имеют похожую аномалию, — нормальное явление. Кстати говоря, такие генетические меньшинства формируют субкультуры, и не редко родители хотят, чтобы их дети были такими же, как они. Кроме того, во многих культурах есть запрос на то, чтобы в потомстве появлялись только мальчики.
− Ограничение признака полом, например, наличие молочных желез у женщин и их отсутствие у мужчин. Хотя все гены для ее создания есть у обоих полов.
− Вероятность проявления аллеля при данном генотипе (пенетрантность). Проявление признака может быть незаметное или достаточно сильное.
− Влияние среды (не всегда формализуемое), например, окраска кролика, зависящая от температуры разведения [3].
В данной статье мы затронем только некоторые из болезней, вызванные следующими изменениями: митохондриальная, или цитоплазматическая, наследственность; болезни, связанные с экспансией тринуклеотидных повторов, и феномен геномного импринтинга.
Болезни экспансии тринуклеотидных повторов (БЭТП)– определенная группа наследственных заболеваний, объединенных общим молекулярным механизмом — присутствием «динамических мутаций», обладающим повышением определенного порогового уровня числа копий тринуклеотидных повторов в регуляторной или транслируемой части генов [5]. Впервые такой тип мутации был отмечен при молекулярном анализе фрагильной (ломкой) Х-хромосомы, наследственная передача которой не подчиняется обычным менделевским законам. Позже сходные «динамические» мутации были описаны и при семи других наследственных заболеваниях, контролируемых генами, которые находятся в разных хромосомах. Такой тип мутаций был замечен в генах человека и является результатом нарушения функции ДНК-полимеразы во время репликации ДНК в митозе или мейозе. Как правило, при появлении таких мутаций сначала возникает состояние премутации — увеличенное по сравнению с нормой количество тринуклеотидных повторов, но не значительное для развития заболевания. А затем аллель, имеющий такую «премутацию», становится неустойчивым, что большинство случаев приводит к появлению полной мутации.
В основном такой процесс проходит в 4 стадии:
1) ДНК-Полимераза сходится с прямым повтором и создает копию его.
2) ДНК-полимераза останавливает свою работу по тем или иным причинам, такие как отсутствие нужного нуклеотида.
3) Образуется отделение синтезированной цепочки, и на которой создается шпилька из повторов.
4) ДНК-Полимераза регенерирует свою работу, но из-за появившихся шпильки повторяет внесения дезоксирибонуклеотидов в позиции, к которым присоединила их до этого. Именно такой механизм находится в основе экспансии тринуклеотидных повторов [4].
Болезни экспансии подразделяются на две группы в зависимости от локализации тринуклеотидных повторов: в кодирующей части гена (болезнь Кеннеди, хорея Гентингтона) или некодирующей (атаксия Фридрейха, синдром Мартина-Белл). Особенности наследования таких заболеваний могут иметь как доминантный либо полудоминантный характер, проявления геномного импритинга и процесса антиципации, определяют сложности в их анализе и прогнозировании.
Хорея Гентингтона — хореическая деменция — аутосомный, доминантный тип, наследственное заболевание. Хорея появляется из-за повышения числа тринуклеотидных повторов (ЦАГ- цитозин, аденин, гуанин), которые отвечают за входящий в состав гентингтина глутамин. Цепочка аминокислот удлинняется, нарушая структуру гентингтина. Он соединяется (слипается) с другими белками, что приводит к гибели нейронов и нарушению работы ЦНС (центральной нервной системы).
Хорея — это гиперкинез, характеризующийся разбросанным беспорядочными подергиваниями мышц конечностей (особенно верхних), туловища и лица. Больные суетливы, гиперактивны, у них нарушена координация движений, они не могут усидеть на одном месте, для них типична танцующая походка. Хореические гиперкинезы возникают в возрасте 30–40 лет, позже к ним присоединяется быстро развивающееся слабоумие, доходящее до полного распада личности. Частая причина гибели суицид. [13]
Спинально бульбарная амиотрофия Кеннеди (болезнь Кеннеди) — это наследственное нейромышечное заболевание, которое со временем прогрессирует. Появляется эта болезнь из-за мутации андрогенового рецептора, находящийся на Х-хромосоме. Симптомы появляются после 40 лет, такие как уменьшение двигательных нейронов, дыхательная слабость, тремор, мышечные спазмы, потеря и атрофия мышц, эректильная дисфункция.
Атаксия Фридрейха — это наследственное заболевание, связанное с развитием дегенеративных процессов преимущественно проводящих систем спинного мозга (спинно — мозжечковых путей, задних столбов, пирамидных путей) и периферически нервных волокон. Характеризуется прогрессирующей атаксией, деформации скелета (позвоночника, грудной клетки, стоп и т. д.), дистрофическими изменениями миокарда. Наследуется по аутосомно-доминантному или аутосомно-рецессивному типу. Мутация происходит в гене FXN, кодирующем белок фратаксин. [13]
Проявляется болезнь постепенным нарушением походки: походка становится неуверенной, шаткой. Неустойчивость появляется в положении стоя, атаксия распространяется на мышцах рук и языка, речь- скандированная. Рефлексы отсутствуют или вызываются с трудом. Характерны деформации скелета — кифосколиоз и так называемая стопа Фридрейха. Наблюдается постепенное снижение психических функций. Кровь и церебральная жидкость без патологий. [13]
Синдром Мартина-Белл — генетическая патология с рецессивны типом наследования, связанный с ломкой Х-хромосомой т.е увеличение числа CGG-триплетных повторов (экспансия) в 5-нетранслируемой части гена FMR1 и, предположительно, дефицитом фолиевой кислоты. Болеют мальчики, среди умственно отсталых пациентов с этим синдромом около 6–10 %. Умственная отсталость варьирует от пограничной до степени имбецильности. У трети пациентов обнаруживается шизофреноподобные симптомы, такие как аутизм, вычурные и стереотипные движения, вращение вокруг оси тела, эхолалия, часто наблюдается синдром дефицита внимания, неврологическая патология, эпилептические припадки. [13]
Импринтинг (от англ. Imprinting — запечатление) — специфическая форма обучения, закрепление в памяти признаков объектов при формировании или коррекции врожденных поведенческих актов.
Геномный импринтинг — зависимость характера экспрессии генов у потомства, опирающаяся на то, от кого из родителей получены гены. Происходит независимо от законов Менделя.
Впервые различия между хромосомами, полученными от отца или от матери, были обнаружены учеными, работавшими в Филадельфии и Кембридже, в 1984 году.
Спустя 5 лет, Дэвид Хэйг из Оксфорда выдвинул гипотезу: «отцовские гены отвечают за образование плаценты, а материнские — за дифференцировку клеток эмбриона при формировании тканей и органов». Благодаря чему он сделал вывод, что у яйцекладущих и сумчатых не должно быть импринтинга отцовских или материнских генов. Этот вывод был экспериментально подтверждён. [8]
Импринтинг характерен для плацентарных млекопитающих, насекомых и цветковых растений. Представляет собой эпигенетический механизм, то есть структура молекулы ДНК не затрагивается. Характерна кластерная локализация. В каждом кластере имеется центр импринтинга «IC — INPRINTINGCENTER» -определенная последовательность ДНК. Его функция заключается в регуляции работы генов определенного кластера. [9]
Механизмы: метилирование нуклеотида с цитозином (ЦпГ-метилирование); метилирование аденина (ЦпА-метилирование).
Отсутствие метилированного цитозина сопутствует активации центра импринтинга, что приводит к различным заболеваниям (синдром Прадера-Вилли, синдромы Беквита-Видемана и Рассела-Сильвера).
У человека импринтинг проявляется в виде полного пузырного заноса. Если к зиготе перешли только мужские хромосомы, то развивается избыточный трофобласт, а эмбрион отсутствует или погибает. При наследовании только материнских хромосом происходит недостаточное развитие ворсин хориона, приводящее к гибели зародыша.
На данный момент о импринтированных генах известно, что:
- Большое количество импринтированных генов не являются ЗРК — кодирующими. Для многих из них механизм функционирования неизвестен.
- Огромное количество онкогенов и генов подавляющих развитие опухолей являются импринтированным. Передача генов является возможной от обоих родителей.
- Импринтированные генов влияют на метаболизм, работу щитовидной железы, выработку инсулина, а также непосредственно влияют на скорость роста плода и плаценты.
Аномалия геномного импринтинга — пузырный занос (дегенерация ворсин хориона). Различают полный (возникает при оплодотворении безъядерной яйцеклетки двумя спермиями; возможно образование опухолей — хорионэпителиом) и частичный пузырный занос (образуется в результате оплодотворения яйцеклетки двумя сперматозоидами). При частичном пузырном заносе отсутствует риск развития хорионэпителиомы.
Для хромосомного уровня геномного импринтинга характерны однородительские дисомии (ОРД). Различают гетеродисомию (в диплоидном наборе две гомологичные хромосомы одного родителя, с различными последовательностями ДНК) и изодисомию (в диплоидном наборе две гомологичные хромосомы одного родителя, с различными последовательностями ДНК). [11]
Три основные механизма формирования ОРД:
- Редукция одной из 3-х гомологичных хромосом в трисомной зиготе.
- Дупликация одной хромосомы, полученной от родителя.
- Слияние односомной гаметы с дисомной.
Геномный импринтинг является причиной следующих наследственных заболеваний человека:
Синдром Сильвера-Рассела. Причина развития — однородительская дисомия седьмой хромосомы. Болезнь начинает развиваться внутриутробно, на 6–7 неделях беременности. Наблюдается задержка роста, отставание в массе, недоразвитость наружных половых органов, ассиметрия головы, маленькое треугольное лицо с большим лбом и увеличение мозгового черепа. Частота заболевания составляет 1 на 20000 новорожденных.
Синдром Беквита-Видемана. Причина развития — дисомия 11-ой отцовской хромосомы. Признаки: большой рост, макроглоссия, омфалоцеле и гигантизм. После восьми лет рост замедляется. Характерна асимметрия тела, которая также распространяется и на внутренние органы — спланхномегалия, умеренная микроцефалия или гидроцефалия. Велика вероятность образования опухолей. Частота заболевания составляет 1 на 15000.
Синдром Прадера-Вилли. Причина развития данного — микроделеция 15-ой материнской хромосомы. Для заболевания характерны: избыточный вес, отставание в росте, гипогонадизм, умственная отсталость, нарушение координации, затрудненная речь, уровень интеллекта ниже среднего, внутриутробно наблюдается слабое шевеление плода. К году формируется гиперфагия, продолжительность жизни 25–30 лет. Частота заболевания составляет 1 на 20000. [10]
Синдром Энгельмана или синдром «Счастливой куклы». Причина развития — микроделеция 15-й отцовской хромосомы. Проявляется в постнатальном периоде в течение 6–12 месяцев жизни. Болезнь сопровождается дефектом психического развития, увеличением нижней челюсти, высунутым языком, частым приступом смеха, редко растущие зубы, хлопанье в ладоши и специфическое выражение лица. Частота заболевания составляет 1 на 20000.
Помимо экспансии выделяют митохондриальные болезни. Митохондрии — электростанция в наших клетках, это значит, что главная функция — выработка энергии в форме АТФ. Впервые митохондриальные заболевания описал Люфт в 1962 году, когда обследовали 35-летнюю женщину с чрезмерным потоотделением, слишком высокой температурой. Её беспокоили разобщения процессов окислительного фосфорилирования. ОФ-основной источник получения энергии в клетке. Это привело к образованию тепла без образования АТФ, что влечет за собой нарушения функций состояния пациентки. В целях компенсации ее митохондрии увеличились в размере и умножились, что отчетливо наблюдалось при анализе гистологической мышечной биопсии. [1]
После этого случая было отмечено, что митохондриальная дисфункция приводит к патологическим состояниям. К таким состояния относится болезнь Паркинсона, болезнь Альцгеймера. [13]
Таким образом, рассмотрев все вышеперечисленные заболевания и механизмы их развития, можно с точностью утверждать, что они относятся к немеделевскому типу наследования, а геном человека — удивительная вещь, которую не объяснят только одни законы Менделеева.
Литература:
- «Медицинская генетика», Гинтер Е. К. «Медицина», 2003г.
- «Психогенетика» Равич-Щербо И. В. и др., Учебник — М.; Аспект Пресс, 2000,- 447 с. 2000
- «Основы генетики и наследственные нарушения развития у детей», Асанов А. Ю., «Академия», 2003г.
- «Болезни экспансии тринуклеотидных повторов», Груздев С. [Электронный ресурс] / Груздев С. — Электрон. текстовые дан. — Спб, 2015.
- «Болезни экспансии тринуклеотидных повторов как актуальная проблема генетики и медицины 21-го века», Капризова М. В.
- «Редкая форма спиральной амиотрофии — болезнь Кеннеди» // II Юбилейная научно — практическая конференция невропатологов Карачаево — Черкессии. Неординарные случаи из практики», — Черкесск, 1994.
- «Наследственные атаксии и параплегии», С. Н. Иллариошкин.-«Медицина», 2006.
- Haig D., Westoby M. 1989. Parent-specific gene expression and the triploid endosperm. American Naturalist 134: 147–155.
- «Болезни геномного импринтинга», Жукова А. А., Смирнова С. Н., Лященко О. И., Вохидова Н. А., Ангельчева Л. А. // Научно-методический электронный журнал «Концепт». — 2017.
- Horsthemke B. 1997. Imprinting in the Prader-Willi / Angelman syndrome region on human chromosome 15. In: Reik W., Surani A. (eds), Genomic imprinting, p. 177–190. Oxford University Press, Oxford.
- «Нуклеиновые кислоты: от А до Я», Б. Аппель [и др.]. — М.: Бином: Лаборатория знаний, 2013. — 413 с.
- «Психиатрия. Энциклопедия», Жмуров В. А.
- «Большая домашняя медицинская энциклопедия» / Совр. Попул. Ил. Изд.- М.: Эксмо, 2008. — 800 с. Авторы: А. К. Вешкин, И. Б. Гельтман, В.Ф. Гладенин, М.Г. Дрангой.
