К вопросу об основных метаболических процессах в эндотелии | Статья в журнале «Молодой ученый»

Отправьте статью сегодня! Журнал выйдет 13 марта, печатный экземпляр отправим 17 марта.

Опубликовать статью в журнале

Библиографическое описание:

Хестанова, М. С. К вопросу об основных метаболических процессах в эндотелии / М. С. Хестанова, С. Р. Кертанов, Г. Г. Макиев, Е. А. Хестанова. — Текст : непосредственный // Молодой ученый. — 2020. — № 6 (296). — С. 97-100. — URL: https://moluch.ru/archive/296/67132/ (дата обращения: 28.02.2021).



Ключевые слова: эндотелий, метаболизм, ангиогенез, VEGF, легочная гипертензия, рост сосудов.

Кровеносные сосуды, а в частности эндотелий, обеспечивают адекватную доставку нутриентов и кислорода, удаление продуктов метаболизма, сосудистую проходимость, продукцию ангиогенных сигналов для регенерации тканей и миграцию иммунных клеток. Дисфункция эндотелия является актуальной проблемой, которая сопричастна в патогенезе диабета и атеросклероза. Излишний ангиогенез, напротив, способствует прогрессированию онкологических заболеваний и легочной артериальной гипертензии [1]. В связи с гетерогенностью заболеваний, крайне необходимо знать каковы основы метаболизма данных клеток, для более таргетного воздействия препаратами для лечения широкого спектра болезней.

Метаболизм эндотелия — гликолиз и дополнительные пути. Кровеносные сосуды доставляют кислород почти что для всех тканей организма, но эндотелиальные клетки (ЭК) не могут в полной мере использовать кислород и генерируют большую часть АТФ с через анаэробный гликолиз [2]. Тем не менее, это лишь на первый взгляд нелогичное поведение дает преимущества. Во-первых, анаэробный метаболизм снижает выработку активных форм кислорода (АФК), а во-вторых, позволяет васкуляризировать области, лишенные достаточного количества кислорода и питательных веществ, что было бы невозможно, при производстве энергии через аэробный гликолиз. Соответственно, в условиях с высоким содержанием глюкозы, ЭК относительно устойчивы к гипоксии, но становятся чувствительными к снижению уровня кислорода в условиях гипогликемии. Другое преимущество состоит в том, что ЭК, потребляя мало кислорода, могут переносить большее количество кислорода в периваскулярные клетки — это основная причина, почему ЭК возникли в процессе эволюции. Гликолитический поток является высоким во всех типах ЭК, кроме спящих эндотелиоцитов, вследствие подавления экспрессии генов гликолиза факторами транскрипции FOXO1 и Notch [4]. Напротив, факторы роста, такие как VEGF, усиливают экспрессию генов гликолиза в ангиогенных ЭК [5]. Эндотелиоциты, расположенные на конце растущих сосудов, внедряются в ткань множественными филоподиями, и вслед за этим стебельковые клетки пролиферируют и формируют просвет сосуда. Направление миграции верхушечных клеток зависит от градиента концентрации васкулоэндотелиального фактора роста (VEGF) [6]. В верхушечных клетках выработка энергии гликолизом происходит не только в цитозоле, но и в локальных «горячих точках АТФ» в ламеллоподиях и филоподиях, которые способствуют энергоемкому ремоделированию актина в цитоскелете и способствуют повышению конкурентоспособности типовых клеток [2]. Таким образом, ЭК, являясь гипергликолитическими по сравнению с другими типами клеток, обеспечивают привлекательную метаболическую мишень для манипулирования патологическим ангиогенезом при онкологических заболеваниях или легочной гипертензии. Гиперпролиферативные ЭК при раке и легочной гипертензии имеют высокий уровень гликолиза и используют этот путь не только для производства энергии, но и для синтеза биомассы. Сайлесинг PFKFB3 уменьшает рост и миграцию ЭК in vitro, делая их более пассивными [8]. Важным является то, что фармакологическая блокада PFKFB3, в моделях опухолей у мышей, нормализует патологические сосуды опухоли путем усиления целостности сосудистого барьера и улучшения созревания сосудов [9], в то время как гиперэкспрессия PFKFB3 усиливает гликолиз, который способствует прорастанию сосудов. Действительно, мозаичная сверхэкспрессия PFKFB3, как было установлено, стимулирует поведение верхушечных клеток, предоставляя первое доказательство того, что изменение метаболизма ЭК само по себе может изменить рост сосудов [3]. В условиях, ограниченного содержания глюкозы, например, при росте сосудов в аваскулярные ткани, ангиогенные ЭК переходят на использовании глюкозы, хранящейся во внутренних резервуарах гликогена, поскольку нарушение распада гликогена путем ингибирования гликогенфосфорилазы снижает жизнеспособность и ухудшает миграцию ЭК [10]. Промежуточные звенья гликолитического пути используются в качестве субстратов для дополнительных путей, таких как пентозофосфатный путь. Пентозофосфатный путь участвует в биосинтезе нуклеотидов и снабжает клетку NADPH для синтеза жирных кислот, окислительно-восстановительного гомеостаза и синтеза оксида азота, ключевого регулятора тонуса сосудов, посредством эндотелиальной синтазы оксида азота (eNOS) [11]. Увеличение метаболического потока в пентозофосфатном пути предотвращает накопление АФК, а также позволяет удовлетворить потребности в нуклеотидах во время репликации ДНК активно делящихся ЭК. В соответствии с этими данными, ингибирование пентозофосфатного пути уменьшает пролиферацию ангиогенных эндотелиоцитов. Таким образом, ингибирование гликолитического потока в ангиогенных ЭК препятствует не только выработке энергии, но также и пентозофосфат-зависимому синтезу биомассы [7].

Цикл Кребса и окислительное фосфорилирование (ОФ). ЭК особенно исключительны в отношении того, как они поддерживают цикл трикарбоновых кислот (ЦТК), потому что значительное количество ацетил-КоА, поступающего в ЦТК, получают через окисление жирных кислот в сочетании с другими промежуточными субстратами, вероятно, происходящими из глюкозы и / или аминокислот [12]. Промежуточные продукты ЦТК необходимы ЭК для производства биомассы [13] и продуцирования восстановительных эквивалентов для ОФ. Считалось, что митохондрии и ОФ играют лишь незначительную роль для ЭК. Но недавние отчеты, документируют, что ОФ имеет решающее значение для деления ЭК, что требует пересмотра роли митохондрий в этих клетках [14]. Блокада комплексов цепи переноса электронов (ЦПЭ) I и III нарушает пролиферацию ЭК и ухудшает ангиогенез в норме и при патологии [15]. В соответствии с этими данными даже косвенное вмешательство в ОФ также вызывает дефекты пролиферации в ЭК [16]. Ключевой функцией ОФ в эндотелии является поддержание соотношения /NADH для поддержания процессов биосинтеза, например, продуцирование аспартата, во время пролиферации [15]. Это открытие согласуется с тем, что ЭК удовлетворяют до 85 % потребности в энергии посредством гликолиза, вместо ОФ, что указывает на незначительную роль митохондриального дыхания в выработке АТФ в условиях, богатых глюкозой [2]. Однако, гиперпролиферативные ЭК в атипичных сосудах опухоли используют окислительное фосфорилирование как для продуцирования энергии, так и для накопления биомассы, несмотря на низкое содержание глюкозы на уровне 0,4 мМоль [17].

Метаболизм жирных кислот. ЭК могут поглощать ЖК непосредственно из кровотока пассивно или с помощью транспортеров ЖК, регулируя тем самым содержание липидов в крови [18]. Но несмотря на это, ЭК способны самостоятельно синтезировать ЖК [19]. Во время ангиогенеза доступность ЖК чрезвычайно важна для ЭК [20], и было показано, что фактор роста VEGF-B индуцирует поглощение ЖК за счет усиления экспрессии FATP3 и FATP4 [21]. Кроме того, синтез ЖК усиливается как в пролиферирующих [22], так и в ЭК больных легочной гипертензией [23], что делает ингибирование ацетил-КоА карбоксилазы потенциальной терапевтической мишенью. Таким образом, ввиду обилия метаболических путей, мы можем увидеть широкие возможности для фармакологической коррекции патологических процессов, связанных с патологией эндотелия.

Литература:

  1. Voelkel, N. F. & Gomez-Arroyo, J. Te role of vascular endothelial growth factor in pulmonary arterial hypertension. Te angiogenesis paradox. Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 51, 474–484 (2014);
  2. De Bock, K. et al. Role of PFKFB3-driven glycolysis in vessel sprouting. Cell 154, 651–663 (2013);
  3. Wilhelm, K. et al. FOXO1 couples metabolic activity and growth state in the vascular endothelium. Nature 529, 216–220 (2016);
  4. Yu, P. et al. FGF-dependent metabolic control of vascular development. Nature 545, 224–228 (2017);
  5. Васильев Игорь Сергеевич, Васильев Сергей Александрович, Абушкин Иван Алексеевич, Денис Анна Григорьевна, Судейкина Ольга Александровна, Лапин Вениамин Олегович, Романова Ольга Алексеевна, Васильев Юрий Сергеевич, Васильев Вячеслав Сергеевич, Карпов Игорь Александрович Ангиогенез (литературный обзор) // Человек. Спорт. Медицина. 2017. № 1;
  6. Cantelmo, A. R. et al. Inhibition of the glycolytic activator PFKFB3 in endothelium induces tumor vessel normalization, impairs metastasis, and improves chemotherapy. Cancer Cell 30, 968–985 (2016);
  7. Xu, Y. et al. Endothelial PFKFB3 plays a critical role in angiogenesis. Arterioscler. Tromb. Vasc. Biol. 34, 1231–1239 (2014);
  8. Conradi, L. C. et al. Tumor vessel disintegration by maximum tolerable PFKFB3 blockade. Angiogenesis 20, 599–613 (2017);
  9. Vizán, P. et al. Characterization of the metabolic changes underlying growth factor angiogenic activation: identifcation of new potential therapeutic targets. Carcinogenesis 30, 946–952 (2009);
  10. Forstermann, U. & Sessa, W. C. Nitric oxide synthases: regulation and function. Eur. Heart J. 33, 829–837, 837a–837d (2012);
  11. Schoors, S. et al. Fatty acid carbon is essential for dNTP synthesis in endothelial cells. Nature 520, 192–197 (2015);
  12. Huang, H. et al. Role of glutamine and interlinked asparagine metabolism in vessel formation. EMBO J. 36, 2334–2352 (2017);
  13. Kadlec, A. O., Beyer, A. M., Ait-Aissa, K. & Gutterman, D. D. Mitochondrial signaling in the vascular endothelium: beyond reactive oxygen species. Basic Res. Cardiol. 111, 26 (2016);
  14. Diebold, L. P. et al. Mitochondrial complex III is necessary for endothelial cell proliferation during angiogenesis. Nat. Metab. 1, 158–171 (2019);
  15. Petit, M., Koziel, R., Etemad, S., Pircher, H. & Jansen-Dürr, P. Depletion of oxaloacetate decarboxylase FAHD1 inhibits mitochondrial electron transport and induces cellular senescence in human endothelial cells. Exp. Gerontol. 92, 7–12 (2017);
  16. Hirayama, A. et al. Quantitative metabolome profling of colon and stomach cancer microenvironment by capillary electrophoresis time-of-fight mass spectrometry. Cancer Res. 69, 4918–4925 (2009);
  17. Ghosh, A., Gao, L., Takur, A., Siu, P. M. & Lai, C. W. K. Role of free fatty acids in endothelial dysfunction. J. Biomed. Sci. 24, 50 (2017);
  18. Bruning, U. et al. Impairment of angiogenesis by fatty acid synthase inhibition involves mTOR malonylation. Cell Metab. 28, 866–880.e15 (2018);
  19. Vanetti, C., Bifari, F., Vicentini, L. M. & Cattaneo, M. G. Fatty acids rather than hormones restore in vitro angiogenesis in human male and female endothelial cells cultured in charcoal-stripped serum. PLoS One 12, e0189528 (2017);
  20. Hagberg, C. E. et al. Vascular endothelial growth factor B controls endothelial fatty acid uptake. Nature 464, 917–921 (2010);
  21. Kalucka, J. et al. Quiescent endothelial cells upregulate fatty acid β-oxidation for vasculoprotection via redox homeostasis. Cell Metab. 28, 881–894.e13 (2018);
  22. Singh, N., Singh, H., Jagavelu, K., Wahajuddin, M. & Hanif, K. Fatty acid synthase modulates proliferation, metabolic functions and angiogenesis in hypoxic pulmonary artery endothelial cells. Eur. J. Pharmacol. 815, 462–469 (2017).
Основные термины (генерируются автоматически): VEGF, легочная гипертензия, клетка, путь, рост сосудов, III, NADH, гликолитический поток, незначительная роль, окислительное фосфорилирование.


Ключевые слова

метаболизм, эндотелий, легочная гипертензия, ангиогенез, VEGF, рост сосудов

Похожие статьи

Роль механизмов свободнорадикального окисления в патогенезе...

Выполнен анализ литературных данных о патогенетической роли нарушений свободнорадикального окисления и функции антиоксидантной системы в поражении верхних дыхательных путей при различных заболеваниях и интоксикациях.

Рецидивирующая тромбоэмболия легочной артерии.

На вскрытии выявлено увеличение легочных артерий, наличие тромба в

Микроскопическое исследование ткани легких — полнокровие сосудов, в

В данном случае, рецидивирующая тромбоэмболия легочной артерии привела к гипертензии малого круга кровообращения, с...

Роль оксидативного стресса в развитии дисфункции эндотелия

Telegram. Библиографическое описание: Беляков Е. С., Мельничук Е. Ю. Роль оксидативного стресса в развитии дисфункции эндотелия

Основным звеном, на которое воздействует оксидативный стресс является оксид азота (NO) синтезируемый эндотелием сосудов.

Основные осложнения после проведения сердечно-легочной...

Сердечно-легочная реанимация (СЛР) — неотложная медицинская процедура, направленная на восстановление жизнедеятельностиорганизмаи выведение его из состояния клинической смерти.

Нарушения метаболизма при легочной гипертензии

Актуальность. Распространенность легочной гипертензии (ЛГ) составляет 15–25 случаев на миллион населения. Особую значимость ЛГ придают сведения о том, что двухлетняя выживаемость таких пациентов составляет 50...

Особенности функционального и морфологического состояний...

Систолическое давление в легочной артерии увеличено в основном до уровня умеренной легочной гипертензии (49,0 ± 9,21 мм.рт.ст.), что свидетельствует о снижение толерантности сосуда к функциональным нагрузкам и способствует структурным изменениям правых отделов...

Перфузия легочной артерии по сравнению с отсутствием...

Во время операции на открытом сердце сердечно-легочный аппарат временно берет на себя функцию сердца и легких. Во время экстракорпоральной циркуляции (ECC) только системная цепь перфузируется кислородом крови без кровоснабжения легких.

Результаты радикальной коррекции тотального аномального...

Ключевые слова: радикальная коррекция, реоперация, легочная гипертензия, стеноз анастомоза. Цель: изучить особенности послеоперационного периода и провести анализ отдалённых результатов хирургического лечения различных форм ТАДЛВ.

Хроническая обстуктивная болезнь легких и поражение...

В течение ближайших десятилетий прогнозируется рост заболеваемости хронической

Для системной артериальной гипертензии у больных ХОБЛ характерно преимущественно ночное

5. Авдеев С. Н. Легочная гипертензия при хронической обструктивной болезни легких / С. Н...

Похожие статьи

Роль механизмов свободнорадикального окисления в патогенезе...

Выполнен анализ литературных данных о патогенетической роли нарушений свободнорадикального окисления и функции антиоксидантной системы в поражении верхних дыхательных путей при различных заболеваниях и интоксикациях.

Рецидивирующая тромбоэмболия легочной артерии.

На вскрытии выявлено увеличение легочных артерий, наличие тромба в

Микроскопическое исследование ткани легких — полнокровие сосудов, в

В данном случае, рецидивирующая тромбоэмболия легочной артерии привела к гипертензии малого круга кровообращения, с...

Роль оксидативного стресса в развитии дисфункции эндотелия

Telegram. Библиографическое описание: Беляков Е. С., Мельничук Е. Ю. Роль оксидативного стресса в развитии дисфункции эндотелия

Основным звеном, на которое воздействует оксидативный стресс является оксид азота (NO) синтезируемый эндотелием сосудов.

Основные осложнения после проведения сердечно-легочной...

Сердечно-легочная реанимация (СЛР) — неотложная медицинская процедура, направленная на восстановление жизнедеятельностиорганизмаи выведение его из состояния клинической смерти.

Нарушения метаболизма при легочной гипертензии

Актуальность. Распространенность легочной гипертензии (ЛГ) составляет 15–25 случаев на миллион населения. Особую значимость ЛГ придают сведения о том, что двухлетняя выживаемость таких пациентов составляет 50...

Особенности функционального и морфологического состояний...

Систолическое давление в легочной артерии увеличено в основном до уровня умеренной легочной гипертензии (49,0 ± 9,21 мм.рт.ст.), что свидетельствует о снижение толерантности сосуда к функциональным нагрузкам и способствует структурным изменениям правых отделов...

Перфузия легочной артерии по сравнению с отсутствием...

Во время операции на открытом сердце сердечно-легочный аппарат временно берет на себя функцию сердца и легких. Во время экстракорпоральной циркуляции (ECC) только системная цепь перфузируется кислородом крови без кровоснабжения легких.

Результаты радикальной коррекции тотального аномального...

Ключевые слова: радикальная коррекция, реоперация, легочная гипертензия, стеноз анастомоза. Цель: изучить особенности послеоперационного периода и провести анализ отдалённых результатов хирургического лечения различных форм ТАДЛВ.

Хроническая обстуктивная болезнь легких и поражение...

В течение ближайших десятилетий прогнозируется рост заболеваемости хронической

Для системной артериальной гипертензии у больных ХОБЛ характерно преимущественно ночное

5. Авдеев С. Н. Легочная гипертензия при хронической обструктивной болезни легких / С. Н...

Задать вопрос