Эффективность таурина в комплексной терапии диабетической нефропатии



Конец XX и начало XXI столетия ознаменовались значительным распространением сахарного диабета (СД), а рост заболеваемости позволил говорить о глобальной эпидемии этой патологии. СД опасен, в первую очередь, своими тяжелыми осложнениями. Прогноз у пациентов с СД во многом зависит от наличия диабетической нефропатии (ДН). К сожалению, механизм развития ДН достаточно сложен и на нынешний день не до конца изучен. Существуют три основные теории генеза ДН: метаболическая, гемодинамическая и генетическая. Но все они полагают что, в основе механизма повреждения тканей при СД лежит связанное с гипергликемией избыточное неферментативное гликозилирование циркулирующих и структурных белков организма. При ДН происходит связывание мезангиальными клетками гликозилированных ЛПНП и окисление их, что запускает каскад выработки цитокинов, стимулирующих пролиферацию мезангия и развитие гломерулосклероза. А поскольку модифицированные ЛПНП способствуют развитию васкулопатии, необходимо найти возможность воспрепятствовать модификации ЛПНП, что обращает наше внимание на такую аминокислоту как таурин.

Ключевые слова: сахарный диабет, диабетическая нефропатия, таурин, почки, патогенез.

The end of XX and the beginning of the XXI century, marked by significant prevalence of diabetes mellitus (DM), and an increased incidence allowed to talk about the global epidemic of this disease. DM dangerous primarily its serious complications. The prognosis for patients with diabetes is largely dependent on the presence of diabetic nephropathy (DN). Unfortunately, the mechanism of DN is quite complicated and the current day is not fully understood. There are three main theories genesis DN: metabolic, hemodynamic and genetic. But they all believe that, based on the mechanism of tissue damage in diabetes is associated with hyperglycemia excessive non-enzymatic glycosylation of сirculating and structural proteins of the organism. When DN is binding mesangial cells glycosylated LDL oxidation and them that triggers a cascade of cytokine production, stimulates the proliferation of mesangial and development of glomerulosclerosis and, as modified LDL contribute to the development of vasculopathy, you must find a way to prevent modification of LDL, which draws our attention to such as amino acid taurine.

Keywords: diabetes mellitus, diabetic nephropathy, taurine, kidneys, pathogenesis.

Общеизвестно, что сахарный диабет (СД) является частой причиной инвалидизации больных и их преждевременной смерти по причине микро — и макрососудистых осложнений.

При этом прогноз болезни во многом определяется наличием диабетической нефропатии (ДН), которая развивается почти у половины больных СД 2 типа.

В настоящее время доказано, что основополагающие механизмы в формировании и прогрессировании ДН одинаковые при СД 1 и СД 2 типа. Ученые разработали несколько теорий развития ДН, но наиболее популярными являются метаболическая, гемодинамическая и генетическая.

Метаболическая теория отводит что роль пускового механизма принадлежит гипергликемии, сопровождающейся каскадом биохимических нарушений: повышенное плакирование мембранных и других белков; активация сорбитолового шунта обмена глюкозы, нарушение транспорта различных катионов, которые участвуют в формировании микроангиопатий различной локализации, в том числе в сосудах клубочков почек с поврежденным эндотелием.

Другим повреждающим фактором в рамках метаболической теории развития ДН является гиперлипидемия — частый спутник заболеваний почек, в некоторых случаях даже отражающий степень активности почечного процесса. При этом, практически всегда наличие нарушений липидного обмена у нефрологического больного ухудшает прогноз как за счет ускорения нефросклероза, так и за счет ускорения атеросклероза и развития сердечно-сосудистых осложнений.

Ученые доказали, что гиперлипидемия при любых нефропатиях ускоряет прогрессирование почечной недостаточности, причем скорость прогрессирования зависит от уровня ОХС, триглицеридов (ТГ), липопротеидов очень низкой плотности (ЛПОНП), апо-В и липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) сыворотки.

Важную роль в развитии и прогрессировании ДН играют активация РААС с формированием АГ. Пусковым фактором, вызывающим расстройство саморегуляции почечного кровотока при хронической болезни почек (ХБП), независимо от природы заболевания, является само критическое уменьшение числа функционирующих нефронов вследствие их необратимой потери — или их временного отключения.

Одним из ранних признаков поражения почек у больных СД является микроальбуминурия. Микроальбуминурия определяется у 4- 30 % пациентов с СД 2 типа спустя 5–15 лет после его манифестации. [3]

Протеинурия не только отражает тяжесть поражения клубочков, но и оказывает выраженное токсическое воздействие на тубулоинтерстиций. В крупных эпидемиологических и клинических исследованиях [5] было показано, что наличие выраженной протеинурии является неблагоприятным прогностическим фактором, а ее снижение под влиянием терапии сопровождается торможением прогрессирования ХБП.

Протеинурия и артериальная гипертония потенцируют неблагоприятное действие друг друга в отношении почек. Наиболее быстрое прогрессирование ХБП диабетической этиологии отмечается при сочетании выраженной протеинурии и повышенного АД, а строгий контроль артериальной гипертонии наиболее эффективен в отношении почечного прогноза при протеинурических формах поражения почек.

Гемодинамическая теория объясняет развитие ДН внутриклубочковой гипертензией, которая развивается в результате дисбаланса регуляции тонуса приносящей и выносящей артериол клубочка.

Внутрикпубочковая гипертензия (высокое гидравлическое давление в капиллярах почечных клубочков) является ведущим гемодинамическим фактором развития и прогрессирования ДН. Гипотеза о роли «гидравлического стресса» в патологии почек при диабете впервые была выдвинута в 1980-х годах Т. Hostetter и В. М. Brenner и в последующем подтверждена в экспериментальных и клинических исследованиях. Высокая активность почечной РАС, а развивающаяся вторично вследствие диабетического поражения почек, на более поздних этапах становится самым мощным фактором прогрессирования почечной патологии, по силе своего повреждающего воздействия во много раз превосходящим влияние метаболического фактора (гипергликемии, гиперлипидемиии протеинурии).

Многофакторный генез нефропатии при СД определяет необходимость изучения роли генетически детерминированных факторов в развитии осложнения заболевания. Изучение молекулярно-генетических механизмов развития ДН является одной из «горячих точек» современной медико-биологической науки. С позиций практической медицины наибольший интерес представляет полиморфизм генов, являющихся, с одной стороны, диагностическими маркерами предрасположенности и прогрессирования ДН, а с другой — мишенью для их фенотипической экспрессии путем фармакологической коррекции.

До настоящего времени не обнаружен «главный» ген предрасположенности к нефропатии при СД (S. Maeda, 2008). В настоящее время изучается целый перечень так называемых «генов-кандидатов», которые по предположению исследователей, могут быть задействованы развитии ДН. Генетическая теория связывает развитие этого осложнения с предрасположенностью и к АГ. Это позволяет предполагать, что имеются различные генетические факторы, обладающие протекторным действием для сосудов почек в отношении как гипергликемии, так и ее гемодинамических последствий.

Наиболее перспективны в этом отношении генетические детерминанты ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС). Среди последних немало внимания уделено гену ангиотензин I превращающего фермента (АПФ), в том числе его инсерционно-делеционному полиморфному маркеру.

Накопленные к сегодняшнему деню научные факты о механизмах развития и прогрессирования поражения почек при СД диктуют настоятельную необходимость поиска путей влиянияна патологическогичесий процесс в рамках нефропротективной стратегии лечения ДН. С этой позицией представляет интерес изучении влияния аминокислоты Таурина на ДН у больных СД.

Цитопротективное действие этой аминокислоты на различные ткани связано с ее регуляцией различных клеточных функции, включая антиоксидацию, модуляцию ионного транспорта, осморегуляцию, регуляцию нейротрансмиттеров, конъюгацию желчных кислот и др. [7, 8, 9, 10].

Экспериментальные исследования последних лет продемонстрировали, что применения Таурина снижает интенсивность альбуминурии и тяжесть течения фиброза и скелероза гломерул, а также ПОЛ в проксимальных почечных канальцах. Эти результаты доказывают, что Таурин может предотвращать или замедлять повреждение почек при СД за счет подавления активных форм кислорода, индуцированного гипергликемией и конечными продуктами гликозилирования в почке. Кроме того, экспериментально установлено, что Таурин оказывает нефропротективное действия за счет нивелирования нарушений эндотелий зависимой вазодилятации в условиях гипергликемии. Таким образом, экспериментальные исследования однозначно свидетельствуют о положительном влиянии Таурина на различные звенья патогенезе ДН.

В отношении клинических исследований по Таурину, данные достаточно противоречивые. Так Nakamura c соавторами [21] не выявили позитивное влияния таурина на течении ДН и микроалбуминурию у больных СД II типа. Другие учены (Franconi с соавт.) [20], также не обнаружили улучшения метаболизми глюкозы у больных СД на фоне применения этой аминокислоты, что согласуются с результатами Chauncey с соавт. [12] Кроме этого, Moloney и соавт. (2010) [19] обнаружили что таурин вызывает высвобождения и восстановление эндотелина.

Однако, Elizarova и Nedosugova в 1996 г. [18], в противоположность вышеприведенному, установили положительное влияние этой кислоты на уровень глюкозы и триглицериды у больных СД. Ученые Xiao с соавт. [23] доказали, что назначение пациентам таурина снижает резистентность к инсулину за счет снижение окислительного стресса.

Тем не менее результаты приведенных выше упомянуты исследований имели определенные недостатки. Так больные, кроме таурина получали и другие препараты. Кроме этого, в данных исследованиях применялись различные дозы и схемы лечения Таурином.

Таким образом, клинические исследования, посвященные Таурину, немногочисленны и неоднозначно оценивают его влияния на развитии и течении ДН, а также на углеводный и липидный обмен у больных СД 2 типа, что потребуют дальних углубленных исследований.

В связи с этим нами проведено исследование по изучению эффективности таурина в комплексной терапии больных с ДН.

На основании полученных результатов можно сделать следующие выводы:

У больных СД II типа с ДН имеется выраженный дисбаланс не только в углеводном, но и липидном обмене за счет значительного повышения атерогенных фракций липидов с одновременным снижением антиатерогенных фракций. Комплексная патогенетическая терапия, включающая (перечисли препараты) не устраняет в полной мере дисбаланс в липидном обмене.

Тридцатидневный курс терапии с включением таурина приводит к достоверной депрессии атерогенных фракций липопротеидов без значительного влияния на антиатерогенные фракции в сочетании с умеренным гипогликемическим эффектом, что является основанием для использования таурина у таких больных.

Цель: изучить влияние таурина на углеводный и липидный обмены у больных сахарным диабетом (СД) II типа с диабетической нефропатией (ДН) III стадии (по Могенсену).

Материалы иметоды исследования: В исследование были включены 39 больных в возрасте 56,8±7,39 лет с клинически установленным диагнозом СД II типа с ДН III стадии (по Могенсену), находившиеся на в лечении Республиканском научно-практическом центре нефрологии на базе 3-клиники ТМА со средними койка дней 9.3±1.21 и последующим амбулаторное наблюдение в течение 20 дней с ноября 2014 года по декабрь 2015 год. Для изучения липидного и углеводного обмена в динамике определяли: липидный спектр кровы, глюкоза кровы, гликированный гемоглобин. Комплексное лечение больных, включая гипогликемические препараты, проводилось в соответствии с утвержденными Минздравом РУз Национальными стандартами. При этом часть больных (24 человека) дополнительно получали таурин в по 2 таблетки (0.5 г) 2 раза в сутки в течение 30 дней. Побочных эффектов от проводимой терапии не наблюдалось.

Результаты исследования:

Как показали результаты исследования, у всех больных до лечения имелись выраженные сдвиги в липидном и углеводном обмене. Так, липиды крови составили в средним: холестерин (ОХ) 6,71±0,37 ммоль/л (р<0,05), триглицериды (ТРГ) 2,33±0,21 ммоль/л (р<0,05), Хс –ЛПНП 3,33±0,34 ммоль/л (р<0,05), Хс-ЛПВП 1,38±0,27 ммоль/л (р<0,05), сахар кровы в средним составил 10,61±0,98 моль/л (р<0,001), HbA1c 9,47±1,42 % (р<0,05), соответственно.

Стационарный курс комплексное лечения не привел к достоверным изменениям исследованных показателей, за исключением сахара крови, который снизился у больных, не получавших таурин на 20 %, а в группе пациентов, получавших таурин более значимо — на 28 %. 30-дневной курс стандартной терапии привел к нормализации уровня гликемии у всех больных, без существенных влияния на параметры липидного обмена у пациентов, не получавших таурин. Однако у больных, принимавших таурин, отмечено достоверная положительная динамика в липидном спектре крови: ОХ снизился до 4,32±1,12 ммоль/л (р<0,001), ТРГ-до1,18±0,20 ммоль/л (р<0,05), Хс –ЛПНП-до 2,35±0,15 ммоль/л (р<0,05), соответственно, без значимого влияния на уровней Хс-ЛПВП.

Выводы:

1. У больных СД 2 тип ДН 3 стадии (по Могенсену) имеется выраженный дисбаланс в липидном и углеводном обмене, выражавшийся в значительном повышением атерогенных фракции липидов и снижением антиатерогенной фракции.
2. Стандартная терапия ДН не устраняет дисбаланс в липидном обмене.
3. 30-дневная терапия с применением таурина у больных СД II типа с ДН III стадии (по Могенсену) приводят к достоверной депрессии атерогенных фракции липопротеидов без значимого влияния на их антиатерогенную фракцию в сочетанию с умеренным гипогликемическим эффектом.

Литература:

1. Hultman K., Alexanderson C., Mannerеs L., Sandberg M., Holmдng A., Jansson T. Maternal taurine supplementation in the late pregnant rat stimulates postnatal growth and induces obesity and insulin resistance in adult offspring. J Physiol. 2007 Mar 15; 579 (Pt 3): 823–33. Epub 2007, Jan 4.
2. Lee Y. Y., Park K. S., Pak Y. K., Lee H. K. The role of mitochondrial DNA in the development of type 2 diabetes caused by fetal malnutrition. J Nutr Biochem. 2005 — Apr; 16(4): 195–204.
3. Aerts L., Van Assche F. A. Taurine and taurinedeficiency in the perinatal period. J Perinat Med. 2002; 30(4): 281–6.
4. Maturo J., Kulakowski E. C. Taurine binding to the purified insulin receptor. Biochem Pharmacol. 1988 — Oct 1; 37(19): 3755–60.
5. Tang C., Han P., Oprescu A. I., Lee S. C., Gyulkhandanyan A. V., Chan G. N., Wheeler M. B., Giacca A. Evidence for a role of superoxide generation in glucose-induced beta-cell dysfunction in vivo. Diabetes. 2007 — Nov; 56(11):2722–31. Epub 2007 — Aug 6.
6. Huxtable RJ. Physiological actions of taurine. Physiol Rev. 1992;72:101–163. [PubMed]
7. Satoh H. Cardiac actions of taurine as a modulator of the ion channels. Adv Exp Med Biol. 1998;442:121–128. [PubMed]
8. Schaffer S, Takahashi K, Azuma J. Role of osmoregulation in the actions of taurine. Amino Acids. 2000;19:527–546. [PubMed]
9. Sjovall J. Dietary glycine and taurine on bile acid conjugation in man; bile acids and steroids 75. Proc Soc Exp Biol Med. 1959;100:676–678. [PubMed]
10. Trachtman H, Futterweit S, Maesaka J, Ma C, Valderrama E, Fuchs A, Tarectecan AA, Rao PS, Sturman JA, Boles TH, et al. Taurine ameliorates chronic streptozocin-induced diabetic nephropathy in rats. Am J Physiol. 1995;269:F429–F438. [PubMed]
11. Higo S, Miyata S, Jiang QY, Kitazawa R, Kitazawa S, Kasuga M. Taurine administration after appearance of proteinuria retards progression of diabetic nephropathy in rats. Kobe J Med Sci. 2008;54:E35–E45. [PubMed]
12. Park SH, Choi HJ, Lee JH, Woo CH, Kim JH, Han HJ. High glucose inhibits renal proximal tubule cell proliferation and involves PKC, oxidative stress, and TGF-beta 1. Kidney Int. 2001;59:1695–1705. [PubMed]
13. Huang JS, Chuang LY, Guh JY, Huang YJ, Hsu MS. Antioxidants attenuate high glucose-induced hypertrophic growth in renal tubular epithelial cells. Am J Physiol Renal Physiol. 2007;293:F1072–F1082. [PubMed]
14. Yao HT, Lin P, Chang YW, Chen CT, Chiang MT, Chang L, Kuo YC, Tsai HT, Yeh TK. Effect of taurine supplementation on cytochrome P450 2E1 and oxidative stress in the liver and kidneys of rats with streptozotocin-induced diabetes. Food Chem Toxicol. 2009;47:1703–1709. [PubMed]
15. Huang JS, Chuang LY, Guh JY, Yang YL, Hsu MS. Effect of taurine on advanced glycation end products-induced hypertrophy in renal tubular epithelial cells. Toxicol Appl Pharmacol. 2008;233:220–226. [PubMed]
16. Huang JS, Chuang LY, Guh JY, Huang YJ. Effects of nitric oxide and antioxidants on advanced glycation end products-induced hypertrophic growth in human renal tubular cells. Toxicol Sci. 2009;111(1):109–119. [PubMed]
17. Chauncey KB, Tenner TE, Jr, Lombardini JB, Jones BG, Brooks ML, Warner RD, Davis RL, Ragain RM. The effect of taurine supplementation on patients with type 2 diabetes mellitus. Adv Exp Med Biol. 2003;526:91–96. [PubMed]
18. Fennessy FM, Moneley DS, Wang JH, Kelly CJ, Bouchier-Hayes DJ. Taurine and vitamin C modify monocyte and endothelial dysfunction in young smokers. Circulation. 2003;107:410–415. [PubMed]
19. Franconi F, Bennardini F, Mattana A, Miceli M, Ciuti M, Mian M, Gironi A, Anichini R, Seghieri G. Plasma and platelet taurine are reduced in subjects with insulin-dependent diabetes mellitus: effects of taurine supplementation. Am J Clin Nutr. 1995;61:1115–1119. [PubMed]
20. Nakamura T, Ushiyama C, Suzuki S, Shimada N, Ohmuro H, Ebihara I, Koide H. Effects of taurine and vitamin E on microalbuminuria, plasma metalloproteinase-9, and serum type IV collagen concentrations in patients with diabetic nephropathy. Nephron. 1999;83:361–362. [PubMed]
21. Elizarova EP, Nedosugova LV. First experiments in taurine administration for diabetes mellitus. The effect on erythrocyte membranes. Adv Exp Med Biol. 1996;403:583–588. [PubMed]
22. Xiao C, Giacca A, Lewis GF. Oral taurine but not N-acetylcysteine ameliorates NEFA-induced impairment in insulin sensitivity and beta cell function in obese and overweight, non-diabetic men. Diabetologia. 2008;51:139–146. [PubMed]
23. Remacle C., Dumortier O., Bol V., Goosse K., Romanus P., Theys N., Bouckenooghe T., Reusens B. Intrauterine programming of the endocrine pancreas. Diabetes Obes Metab. 2007 Nov; 9 Suppl 2: 196–209.