Шизофрения наблюдается у 1% населения Земли. Это заболевание увеличивает риск развития другой соматической патологии: сахарного диабета, гипертонии и остеопороза. Остеопороз при шизофрении чаще вторичный и вызван приемом психотропных средств, потенцирующих повышение уровня пролактина. Данному побочному эффекту уделяется незаслуженно мало внимания, по сравнению, например с метаболическим синдромом. Известно, что гиперпролактинемия увеличивает риск переломов и данный факт требует повышенного внимания, т.к. остеопоретические переломы увеличивают смертность и летальность среди психических больных [20, 16].
Для лечения шизофрении широко применяются нейролептики. Последние являются антагонистами дофаминовых рецепторов (расположенных в мезолимбической и стриопаллидарной системе мозга), за счет чего и реализуется их антипсихотический эффект [22]. Большинство авторов [4] сходятся во мнении о значительном влиянии нейролептических препаратов на функцию передней доли гипофиза. Следствием такого воздействия, в частности, является повышение уровня пролактина крови (гиперпролактинемия) значительно превышающего допустимую норму 70-700 мМЕ/л., (для женщин) [1].
В результате блокады D2-рецепторов в тубероинфундибулярной области происходит снижение уровня гипоталамического дофамина, который оказывает ингибирующее действие на секрецию пролактина лактотропными клетками гипофиза, что и приводит к неконтролируемому усилению их секреторных функций [1]. Гиперпролактинемия приводит к гипогонадизму, как у мужчин, так и у женщин [21]. Как известно, половые гормоны играют важную роль в развитии и созревании костной ткани, а также в поддержании ее баланса. Возможно, при гиперпролактинемии ключевым моментом в патогенезе остеопороза является дефицит эстрогенов у женщин и андрогенов у мужчин [12].
Проблемы с менструальным циклом были описаны у пациенток с шизофренией уже в первые годы активного применения антипсихотических препаратов [3]. К тому же времени относятся описания галакторреи и гинекомастии и также связываются с приемом нейролептиков [15]. В Великобритании учеными было проведено измерение уровня пролактина у лиц без клинических симптомов гиперпролактинемии, принимавших психотропные средства [9]. Повышенный уровень пролактина был обнаружен у 33,1% обследованных. Из них – у 47,3% женщин и 17,6% мужчин. Среди всех нейролептиков отсутствие связи с увеличением пролактина продемонстрировал клозапин. Наибольшее влияние на пролактинемию имели амисульпирид (89%), рисперидон пролонгированного действия в виде внутримышечных инъекций (67%) и таблетированный рисперидон в виде монотерапии (55%). Новое поколение атипичных нейролептиков, например клозапин, имеют плохое сродство к дофаминовым D2 рецепторам, другие атипичные нейролептики являются их антагонистами [23]. Наибольший риск остеопороза вызывают депо-препараты или нейролептики пролонгированного действия [8].
Частота сообщений о гиперпролактинемии, галакторреи, аменореи и гинекомастии была во много раз выше при терапии рисперидоном, чем при использовании других антипсихотиков [14]. В семи клинических исследованиях по рисперидону указывалось повышение уровня пролактина в 10 раз и даже больше, причем в 4-х из них отмечалось 20-кратное и более повышение этого показателя [5]. Максимальные значения частоты сообщений (EBGM) по гиперпролактинемии, галакторреи, аменорее и гинекомастии зафиксированы в отношении рисперидона, затем следовали галоперидол и зипрасидон; минимальные значения выявлены при терапии клозапином [7, 5]. Хотя в другом эксперименте статистически значимой разницы между плотностью костной ткани у больных, лечившихся рисперидоном и оланзапином, обнаружено не было [27].
Гиперпролактинемия – частый, но не обязательный побочный эффект типичных, но многих и атипичных нейролептиков, таких как амисульпирид, респеридон или зипрезидон. Кроме галакторреи, возможно подавление или проявление нарушений в гипоталамо-гипофизарно-гонадной системы, проявляющихся в виде гипогонадизма, сексуальными нарушениями, инфертильностью, у женщин – нарушениями менструального цикла, аменореей и раком груди [9]. Длительно развивающиеся осложнения – это остеопения и остеопороз [11]. Учитывая это, уровень пролактина в крови должен быть измерен у пациента до начала лечения психотропными препаратами, а также регулярно во время лечения и, разумеется, при проявлении клинических симптомов гиперпролактинемии. При выявленном высоком уровне пролактина в крови, даже при отсутствии клинических проявлений, больному необходимо провести исследование плотности костной ткани [25].
В ряде исследований связь между гиперпролактинемией и снижением плотности костной ткани подвергается сомнению [17]. Абсорбциометрия поясничных позвонков у 102 мужчин, лечившихся в течение 3 лет психотропными препаратами, не обнаружила статистически значимой связи между уровнем пролактина и минеральной плотностью костной ткани.
Антидепрессанты также оказывают остеопоретическое действие [2, 6]. Так, Mezuk B. и другие (2008) исследовали плотность костной ткани среди мужчин и женщин с депрессией на протяжении 23 лет. Была выявлена линейная регрессия плотности костной ткани от возраста, пола, уровнем кальция в крови, приемом алкоголя, курением, уровнем физической активности, весом тела и приемом антидепрессантов. Причем зависимость между приемом антидепрессантов и плотность костной ткани была выявлена только у женщин. Таким образом, при депрессиях необходимо с осторожностью назначать антидепрессанты женщинам в пожилом возрасте [19]. Другое крупное исследование, проведенное японскими учеными в рамках национальной программы по охране здоровья (Third National Health and Nutrition Examination Survey) в период с 1988 по 1994 год, свидетельствует об отсутствии статистически значимой связи между минеральной плотностью кости и приемом антидепрессантов [13].
В настоящее время используются для лечения депрессивных расстройств различные по химической структуре виды антидепрессантов: трициклические (ТАД), ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) и другие. Среди трициклических антидепрессантов, только амитриптилин достоверно повышает риск травматических переломов. Ингибиторы обратного захвата серотонина редко демонстрируют данный побочный эффект. Травмы в результате падения наиболее вероятны в первые 14 дней приема препаратов. У других химических групп антидепрессантов устойчивая связь с риском падений отсутствует [26]. Хотя по данным другого автора, СИОЗС увеличивают риск спонтанных переломов, особенно при совместном приеме с трициклическими антидепрессантами, демонстрируя при этом дозозависимость [25]. Одной из возможных причин патологического влияния СИОРЗ данный автор предполагает непосредственное токсическое воздействие серотонина на клетки костной ткани. Риск переломов у женщин, принимавших антидепрессанты, бензодиазепины и опиоидные наркотики увеличивается, по данным разных авторов на 23-77%. При этом среди женщин с установленным остеопорозом риск переломов вырастал на 16%, если они в течение 3 лет принимали вышеуказанные препараты, то риск возрастал более чем на 80% [24]. Diem SJ и другие (USA, 2007), провели определение минеральной плотности костной ткани шейки бедренной кости у 2722 женщин, средний возраст которых составил 78,5 лет. В группе больных, находившихся на терапии СИОЗС минеральная плотность кости была снижена на 0,82%; у пациенток, принимавших только ТАД – меньше на 0,47%, по сравнению с контрольной группой [10]. Таким образом, прием антидепрессантов – ингибиторов обратного захвата серотонина, может способствовать снижению минеральной плотности костной ткани.
Комбинированный прием нейролептиков и антидепрессантов значительно усиливают гиперпролактинемию. Так в исследовании Laekeman G. (Belgium, 2008) изучен уровень пролактина у женщин, имевших в анамнезе спонтанные переломы шейки бедренной кости (возраст исследуемых ≈52 года). Все женщины принимали нейролептики (рисперидон), антидепрессанты (сертрален) и анксиолитики (лоразепам). У всех пациенток был обнаружен высокий уровень пролактина. Спустя два месяца после отмены рисперидона и сертралена, уровень пролактина пришел в норму, переломов также больше не фиксировалось. Поэтому необходимо уделять пристальное внимание состоянию костной ткани при совместном лечении нейролептиками и антидепрессантами [18].
Соли лития также широко применяют для лечения психических расстройств. Длительный прием лития может вызывать гиперпаратиреодизм, тем самым повышая риск остеопороза. У пациентов, длительно принимавших соли лития, было обнаружено снижение плотности костной ткани в поясничных позвонках на 4,5%, в шейке бедренной кости – на 5,3% (по сравнению с контрольной группой). Общий уровень кальция, паратиреоидного гормона и суточная экскреция кальция в моче не отличались от контроля. Психически больные, принимающие соли лития также входят в группу риска возникновения вторичного остеопороза [27]. Разрушительное воздействие солей лития на костную ткань, некоторые авторы связывают с его воздействием на гликопротеид, входящий в состав сигнальной системы в некоторых видах клеток [26].
Проведенный нами анализ литературных данных по различным аспектам эндокринных расстройств, возникающих в процессе терапии психотропными средствами, указывает на ряд противоречий, которые очевидно связанны с рядом причин. Это малая выборка исследуемого материала, различные временные рамки терапии, отсутствие учета смены препарата, разнородность клинических групп и др. Детальное изучение влияния длительности приема, дозы психотропного средства на состояние костной системы у психически больных будет являться темой нашего дальнейшего исследования.
Литература:
1. Буланов В.С. Коррекция нейроэндокринных дисфункций при длительной терапии рисперидоном фазнопротекающих эндогенных психозов у женщин/В.С. Буланов, Горобец Л.Н., Вяткина В.А.// Сборник научных трудов «Современные проблемы психиатрической эндокринологии». – М. – 2004. – с. 65-77.
2. Козлова М.В. Гистоморфометрическая оценка качества альвеолярной кости челюстей у пациентов с остеопеническим синдромом // М.В. Козлова, А.М. Панин, И.В. Бурмистров, А.А. Деев, Е.И. Маевский// Стоматология. – Том 8. – Стр. 573-578.
3. Свет-Молдавская Е.Д. Гинекологические заболевания у психически больных женщин. – М. - 1958. – Стр. 12-24.
4. Лаакман.Г., Ерентраут.З., Кун.К., и др. Эндокринология психотропных препаратов.//Ж. Соц. и клиническая психиатрия.-1998.-Т 8,-Вып.2.-с.123-145.
5. Ana Szarfman, M.D. Atypical Antipsychotics and Pituitary Tumors: A Pharmacovigilance Study/ Ana Szarfman Ph.D., Joseph M. Tonning, Jonathan G. Levine, Ph.D. и P. Murali Doraiswamy// Pharmacotherapy. - 2006. – N.26(6). – P.748–758.
6. Ang G. Hip fracture and antipsychotics / G. Ang., S. Pridmore// Aust N Z J Psychiatry. – 2007. – N.41 (11). – P.939-40.
7. Bowden CR. Stimulation by risperidone of rat prolactin secretion in vivo and cultured pituitary cells in vitro. / Voina SJ., Woestenborghs R., De Coster R., Heycants J.//J Pharmacol. Exp. Ther. – 1992. – N. 262. - P. 699-655.
8. Bushe C. A review of the association between antipsychotic use and hyperprolactinaemia / C. Bushe, M. Shaw, RC Preveler // Psychopharmacology. – 2008. – N. 22. – P.46-55.
9. Bushe C. Categorical prevalence and severity of hyperprolactinaemia in two UK cohorts of patients with severe mental illness during treatment with antipsychotics / C. Bushe, D. Yeomans, T. Floyd, SM Smith// Psychopharmacology. – 2008. – N. 22. – P.56-62.
10. Diem SJ. Use of antidepressants and rates of hip bone loss in older women: the study of osteoporotic fractures/ SJ Diem, TL Blackwell, KL Stone, K Yaffe, EM Haney, MM Bliziotes// Arch Intern Med. – 2007. – N.167(12). – P.1240-5.
11. Goodman SB. The effects of medications on bone/ SB Goodman, Jiranek W, Petrov E, Yasko AW.//J Am Acad Orthop Surg. – 2007. – N.15 (8). – P.450-60.
12. Elenitza IM. Endocrinologic adverse effects of psychotropic drugs/ Elenitza IM.// Vertex. – 2005. – N.16(59). – P.43-8.
13. Kinjo M. Bone mineral density in subjects using nervous system-active medications/ Kinjo M., Setoguchi S.// Am. J Med. – 2005. – N. 118(12). – P. 1414-80.
14. Knegtering R. Predominant role of the 9-hydroxy metabolite of risperidone in elevating blood prolactin levels/ Knegtering R, Baselmans P, Castelein S, et al.//Am J Psychiatry. – 2005. – N.162. – P. 1010–12.
15. Kohen D. The evalution of hyperprolactinaemia as an entity in psychiatric patients / D. Kohen, HJ Wildgust// Psychopharmacology. – 2008. – N. 22. – P.6-11.
16. Haddad PM Antipsychotic-induced hyperprolactinaemia: mechanisms, clinical features and management/ Haddad PM, Wieck A. // Drugs. – 2004. – N. 64. – P.2291–314.
17. Howes OD. Bone mineral density and its relationship to prolactin levels in patients taking antipsychotic treatment/ Howes OD., Wheeler MJ., O'Keane V., Fogelman I., Blake G., Murray RM.// J Clin Psychopharmacol. – 2005. – N. 25(3). – P.259-61.
18. Laekeman G. Osteoporosis after combined use of a neuroleptics and antidepressants / G. Laekeman, L. Zwaenepoel, J. Reyntens, de Vos M., M. Casteels// Pharm Word Sci. – 2008. – N.30 (5). – P.613-6.
19. Mezuk B. Depression, antidepressants and bone mineral density in a population-based cohort /B. Mezuk, Eaton WW., Golden SH., Wand G., Lee Hb.// J Gerontol A Biol Sci Med Sci. – 2008. – N63(12). – P.1410-5.
20. Meyer JM. Bone mineral density in male schizophrenia patients: a review/ Meyer JM., Lehman D.// Ann Clin Psychiatry. – 2006. – N.18(1). – P.43-8.
21. Nielsen LR. Drugs with side effects affecting calcium homeostasis, bone metabolism and risk of fractures/ Nielsen LR., Vestergaard P., Mosekilde L.//Ugeskr Laeger. – 2005. – N.167(9). – P.1026-30.
22. Oades R.D., Rao M.L., Bender S., Sartory G., Muller B.W. Neuropsychological and conditioned blocking performance in patients with schizophrenia: assessment of the contribution of neuroleptic dose, serum levels and dopamine D2-receptor occupancy// Behav. Pharmacol. - 2000. – V. 11. – N.3-4. – P. 317-30.
23. Perreault S. Population-based study of the effectiveness of bone-specific drugs in reducing the risk of osteoporotic fracture/ S Perreault, A Dragomir, Y Moride, M Rossignol, LG Ste-Marie // Pharmacoepidemiol Drug Saf. – 2008. – N.17 (3). – P.248-59.
24. Riecher-Rgessler A. Antipsychotics and hyperprolactinaemia: pathophysiology, clinical relevance, diagnosis and therapy /A. Riecher-Rgessler, Schmid C., Birkhguser M.// Neuropsychiatr. – 2009. – N.23 (2). – P.71-83.
25. Stubbs B. Antipsychotic-induced hyperprolactinaemia in patients with schizophrenia: considerations in relation to bone mineral density / B. Stubbs // J Psychiatr Ment Health Nurs. – 2009. – N.16 (9). – P.838-42.
26. Vestergaard P. Fracture risks of antidepressants / P. Vestergaard // Expert Rev Neurother. – 2009. – N/9 (1). – P.137-41.
27. Wyszogrodzka-Kucharska A. Decrease in mineral bone density in schizophrenic patients with 2nd generation antipsychotics/ Wyszogrodzka-Kucharska A., Rabe-Jabe J.//Psychiatr Pol. – 2005. – N.39(6). – P.1173-84.
