В статье приведены результаты исследования эффективности ботулинотерапии нейрогенной гиперактивности детрузора и детрузорно-сфинктерной диссинергии у детей, находившихся на стационарном лечении в Республиканском центре детской урологии на базе УЗ «2-я городская детская клиническая больница» г. Минска в период 2010–2016 гг.ирефрактерных к М-холинолитической терапии.
Ключевые слова: ботулинический токсин А, нейрогенная гиперактивность детрузора, детрузорно-сфинктерная диссенергия, недержание мочи
Ботулинический токсин (БТ) — сильнейший природный нейротоксин, обладающий паралитическим/миорелаксирующим свойствами. БТ имеет белковую структуру, без запаха, цвета, вкуса, разрушается при кипячении в течение 25–30 минут. Он синтезируется в виде протоксина, который затем «разрезается» внеклеточной протеазой на тяжелую (100 кДа) и легкую (50 кДа) цепи, соединенные дисульфидным мостиком. Различают несколько типов БТ: А, В, С1, С2, D, F, G, H, но наиболее сильным признан тип А (БТА). В основе механизма действия ботулотоксина лежит блокада передачи нервного импульса к мышце посредством влияния на процесс выброса нервным окончанием нейромедиатора ацетилхолина из везикул в синаптическую щель. Действие БТ условно можно разделить на три стадии (рис. 1):
– Первая стадия действия БТ заключается в специфическом связывании молекулы с пресинаптической мембраной.
– Вторая стадия — в проникновении связанного токсина в цитоплазму нейронов путем эндоцитоза. Внутри клетки легкая цепь БТ расщепляет определенный участок комплекса транспортных белков (SNARE-белки), которые осуществляют транспорт везикул ацетилхолина к пресинаптической мембране.
– Третья стадия — в блокаде высвобождения ацетилхолина из пресинаптических окончаний холинергических нейронов. Клинически отмечается выраженное расслабление мышц, в которые было произведено введение БТ. Данный эффект после инъекции БТ появляется не сразу, а через несколько дней. Это связано с тем, что процесс внедрения токсина в пресинаптическое окончание и блокады Q пресинаптической мембраны занимает от 1 до 3 суток. Со временем возможно восстановление мышечных сокращений в денервированных мышцах за счет формирования латеральных отростков нервных окончаний [1].
Рис. 1. Механизм действия БТ
В настоящее время значительно вырос научный интерес к применению препаратов ботулинического токсина типа А в урологии, особенно при заболеваниях, сопровождающихся симптомами нарушенного мочеиспускания. Согласно литературным данным нарушения мочеиспускания отмечаются у 5–10 % детей в популяции [2].
Нейрогенная гиперактивность детрузора (НГД) и детрузорно-сфинктерная диссинергия (ДСД) являются актуальной проблемой, так как приводят к нарушению резервуарной и эвакуаторной функции мочевого пузыря, что значительно снижает качество жизни, формирует физический и психологический дискомфорт и социальную дезадаптацию ребенка. НГД — это синдром гиперактивного мочевого пузыря, который является проявлением неврологического заболевания. ДСД является следствием нарушения реципрокного взаимоотношения сфинктеров и детрузора, которое возникает при нарушении связи между спинальными центрами мочеиспускания и центрами микций в головной мозге. Ботулинотерапия нашла применение в лечении данной патологии, так как ряд пациентов отказываются от консервативного лечения в связи с недостаточной эффективностью или непереносимостью М-холинолитических препаратов. Наиболее известны следующие препараты БТА: Ботокс (США), Диспорт (Франция), Лантокс (КНР), Ксеомин (Германия) [3]. При НГД введение препарата БТА осуществляется в 30 точек стенки мочевого пузыря за исключением зоны треугольника Льетто посредством эндоскопической инъекционной иглы, введенной через рабочий канал цистоскопа. При ДСД введение препарата БТА осуществляется в 4 точки наружного сфинктера уретры (на 3, 6, 9, 12 часах условного циферблата).
Материалы иметоды исследования. За период с 2010 г. по 2016 г. в Республиканском центре детской урологии на базе УЗ «2-я городская детская клиническая больница» г. Минска инъекционная терапия ботулиническим токсином типа А (препарат «Диспорт») была произведена 20 пациентам с нейрогенной гиперактивностью детрузора и/или детрузорно-сфинктерной диссинергией. Препарат вводился из расчета 10 АЕ на 1 кг массы тела ребенка. Результат лечения оценивался по данным уродинамических исследований (цистометрии и урофлоуметрии) до инъекции ботулинического токсина и после в сроки 3 месяца — 6 месяцев — 12 месяцев. Ключевыми оцениваемыми показателями урофлоуметрии были Maximum Flow (максимальная скорость потока мочи), Average Flow (средняя скорость потока мочи) и Residual Volume (объем остаточной мочи после мочеиспускания), цистометрии — Maximum Infused Volume (максимально перелитый объем) и Pdet (детрузорное давление).
Результаты исследования. Среди детей, страдавших нейрогенной гиперактивностью детрузора и/или детрузорно-сфинктерной диссинергией, было 12 мальчиков (57 %) и 9 девочек (43 %) в возрасте на момент первого введения ботулинического токсина типа А от 1 года до 14 лет (в среднем 7,95 лет). Структура пациентов с НГД и/или ДСД, рефрактерных к М-холинолитической терапии в РЦДУ на базе УЗ «2-я ГДКБ» за период 2010–2016 гг. представлена в таблице 1.
Таблица 1
Структура пациентов сНГД и/или ДСД, рефрактерных кМ-холинолитической терапии вРЦДУ на базе УЗ «2-я ГДКБ» за период 2010–2016гг.
|
Вид патологии |
М |
Ж |
Всего |
|
НГД |
6 |
7 |
13 |
|
ДСД |
2 |
0 |
2 |
|
НГД + ДСД |
3 |
3 |
6 |
Причины развития данной патологии были различны: спинно-мозговая грыжа пояснично-крестцового отдела позвоночника (ПКОП), spina bifida с недоразвитием терминального отдела спинного мозга (СМ), травма позвоночника с повреждением СМ, нейробластома СМ, арахноидальная киста крестцового отдела позвоночника (КОП). Частота их встречаемости представлена на рисунке 2.
Рис. 2. Частота причин развития нейрогенной гиперактивности детрузора и детрузорно-сфинктерной диссинергии у детей
12 пациентам препарат «Диспорт» был введен в детрузор, 7 — в наружный сфинктер, 2 — в детрузор и наружный сфинктер. Однократное введение было у 16 пациентов (одному из них «Диспорт» был введен и в наружный сфинктер, и в детрузор), двухкратное — у 1, трехкратное — у 1, четырехкратое — у 2 и пятикратное — у 1 (один раз «Диспорт» был введен и в наружный сфинктер, и в детрузор). Показатели урофлоуметрии до инъекции ботулинического токсина и после в сроки 3 месяца — 6 месяцев — 12 месяцев представлены в таблице 2.
Таблица 2
Показатели урофлоуметрии до инъекции ботулинического токсина ипосле всроки 3 месяца— 6 месяцев— 12 месяцев
|
Уродинамический показатель |
До введения БТА |
После введения БТА |
||
|
Через 3 месяца |
Через 6 месяцев |
Через 12 месяцев |
||
|
Maximum Flow, мл/с |
11,87 ± 8,37 |
13,41 ± 6,98 |
10,41 ± 5,56 |
13,78±10,31 |
|
Average Flow, мл/с |
4,61 ± 5,71 |
5,11 ± 2,63 |
4,47 ± 2,37 |
7,97 ± 9,56 |
|
Residual Volume, мл |
45,83 ± 27,34 |
30,27 ± 36,54 |
34,51 ± 43,13 |
60,1 ± 29,61 |
Показатели цистометрии до инъекции ботулинического токсина и после в сроки 3 месяца — 6 месяцев — 12 месяцев представлены в таблице 3.
Таблица 3
Показатели цистометрии до инъекции ботулинического токсина ипосле всроки 3 месяца— 6 месяцев— 12 месяцев
|
Уродинамический показатель |
До введения БТА |
После введения БТА |
||
|
Через 3 месяца |
Через 6 месяцев |
Через 12 месяцев |
||
|
Maximum Infused Volume, мл |
166,09 ± 76,35 |
189,25 ± 80,23 |
179,27 ± 56,69 |
148,92 ± 76,34 |
|
Pdet, см вод.ст. |
37,76 ± 18,74 |
37,01 ± 19,34 |
28,25 ± 15,48 |
33,99 ± 16,26 |
Заключение. Введение ботулинического токсина у пациентов с нейрогенной гиперактивностью детрузора и/или детрузорно-сфинктерной диссинергией — современный и безопасный хирургический метод лечения, позволяющий оказывать эффективную помощь пациентам с рефрактерностью или непереносимостью М-холинолитических препаратов. Недостатком данного метода лечения является относительная непродолжительность действия (около 6 месяцев) с постепенным снижением эффекта, что требует повторных введений ботулинического токсина и дальнейших клинических наблюдений.
Литература:
- Каприн, А. Д. Ботулинотерапия в современной урологии / А. Д. Каприн, О. И. Аполихин, Б. Я. Алексеев и др. // Медицинский совет. — 2016. — № 10. — С. 92- 101.
- Осипов, И. Б. Применение ботулинотерапии мочевого пузыря у детей с различной урологической патологией / И. Б. Осипов, Е. В. Соснин, С. А. Сарычев и др. // Урологические ведомости. — 2015. — Т. 5, № 1. — С. 84- 85.
- Коган, М. И. Применение ботулинического токсина типа А в коррекции симптомов нарушенного мочеиспускания у детей и взрослых / М. И. Коган, И. И. Белоусов, В. В. Сизонов // Эффективная фармакотерапия. Урология и нефрология. — 2011. — № 4. — С. 10- 14.
