Легочная программа реабилитации и рофлумиласт в лечении больных хронической обструктивной болезнью легких с сопутствующей патологией



Одно из широко распространенных заболеваний бронхолегочной системы во всем мире — хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ), как нозологическая единица оформившееся несколько десятилетий назад [7,8].

По данным ВОЗ ХОБЛ встречается среди мужчин в 9,34 случаях на 1 тыс. населения, среди женщин в 7,33 случаях на 1 тыс. населения у лиц в возрасте старше 40 лет [5,11].

По данным международных клинических исследований распространенность ХОБЛ в возрасте старше 40 лет достигает 9,0–10,0 %, среди курящих мужчин и женщин — 15,4 % случаев [9,10].

В настоящее время ХОБЛ рассматривается как системный воспалительный синдром и мнение о том, что данное заболевание — это заболевание легких оспаривается. Лежащее в основе ХОБЛ воспаление, проявляется и в бронхоальвеолярном тракте и носит системный характер [1,2].

Опираясь на определение ХОБЛ, даваемое «Глобальной стратегией диагностики, лечения и профилактики хронической обструктивной болезни легких» (Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease, GOLD, 2016), в увеличении тяжести течения ХОБЛ, влиянии на качество жизни, прогноз и выживаемость играет существенную роль сопутствующие заболевания [6].

Среди многочисленных сопутствующих заболеваний рассматривается сахарный диабет 2 типа (СД) [3].

На современном этапе большое внимание уделяется изучению патогенетических механизмов, лежащих в основе высокой частоты встречаемости СД при ХОБЛ. Среди потенциальных механизмов выделяют — хроническое системное воспаление, оксидативный стресс, хроническую гипергликемию [1,4].

Согласно Консенсусных положений, ХОБЛ — заболевание, которое можно предотвратить и лечить. Согласно GOLD (2016), меры профилактики и лечения должны включать прекращение курения, вакцинацию против вирусной и бактериальной инфекции, повышение осведомленности пациентов о назначаемой и проводимой медикаментозной терапии, правильную технику выполнения ингаляций, адекватную медикаментозную терапию индивидуально подобранными дозами длительнодействующих ингаляционных бронхолитиков в сочетании с ингаляционными глюкокортикостероидами или без них, а также патогенетическую терапию — ингибиторами фосфодиэстеразы 4-го типа (иФДЭ-4), индиивидуальное или групповое обучение, дозированные физические тренировки, консультации по питанию [6,8].

Целью и задачей исследования было применение иФДЭ-4 — рофлумиласта, обучения и физических тренировок у пациентов с ХОБЛ и СД 2 типа для повышения эффективности лечебно-профилактических мероприятий, снижения числа и тяжести обострений ХОБЛ.

Материалы и методы. Было включено 90 человек с диагнозом ХОБЛ (GOLD 3) и СД 2 типа (47 мужчин, 43 женщины, средний возраст 47,830,43 лет).

Диагноз ХОБЛ был выставлен на основе интегральной оценки симптомов, анамнеза, объективного статуса, данных спирометрии в соответствии с GOLD, пересмотр 2016.

Диагноз СД 2 типа устанавливался в соответствии с классификацией ВОЗ (1999–2013), клиническими рекомендациями «Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом» (7-ой выпуск, 2015), на основании клинико-лабораторного обследования.

Методом случайных чисел было рандомизировано 2 группы: 1-я группа — 45 человек получала только стандартное лечение заболеваний, 2-я группа  45 человек, которые принимали иФДЭ-4 — рофлумиласт и прошли курс легочной реабилитации на фоне стандартного лечения ХОБЛ и СД.

Рофлумиласт (Даксас, Такеда ГмбХ, Германия) назначали по схеме: 500 мкг независимо от приема пищи 1 раз в день, запивая достаточным количеством воды, в течение 2-х месяцев 2 раза в год в осенне-весенний период.

Была разработана легочная программа реабилитации для пациентов с ХОБЛ и СД, включающая групповое обучение пациентов, дозированные физические тренировки, диетические рекомендации.

Групповое обучение пациентов проводилось в течение 2-х недель — 10 семинарских занятий в группах по 4–5 человек продолжительностью 1 ч 30 мин. с перерывом на 10 мин. со строгой последовательностью тематики занятий. 1-я неделя — вопросы этиопатогенеза, клиники, лечения и профилактики ХОБЛ. 2-я неделя — вопросы этиопатогенеза, клиники, лечения и профилактики СД. Всем пациентам раздавали образовательные книги, брошюры, листовки, информационные буклеты.

Дозированные физические тренировки включали курс лечебной гимнастики, который проводился после группового обучения в течение 8 недель, а затем пациентам рекомендовалось продолжить занятия дома.

До проведения легочной программы реабилитации и через 12 месяцев наблюдения была проведена комплексная оценка соматического, лабораторного, инструментального статуса пациентов:

1. Оценка тяжести течения ХОБЛ по показателям «число обострений, вызовов бригад скорой медицинской помощи (СМП), госпитализаций за последние 12 месяцев»;
2. Оценка выраженности клинических симптомов ХОБЛ (одышка, кашель, мокрота) по результатам 10-бальной визуальной аналоговой шкалы (ВАШ);
3. Оценка выраженности клинической симптоматики ХОБЛ с помощью модифицированного вопросника Британского медицинского исследовательского совета — modified British Medical Research Council (mMRC);
4. Оценка степени влияния симптомов ХОБЛ на состояние здоровья пациентов с помощью клинического опросника по ХОБЛ — Clinical Chronic obstructive pulmonary disease (COPD) Questionnaire (CCQ);
5. Оценка функции внешнего дыхания (ФВД) по общепринятой методике с регистрацией петли «поток-объём» с оценкой форсированной жизненной емкости легких — ФЖЕЛ (% от должного), жизненной емкости легких — ЖЕЛ (% от должного), объема форсированного выдоха за 1-ю секунду — ОФВ₁ (% от должного), индекса Тиффно — ОФВ₁/ЖЕЛ (% от должного), пиковой объемной скорости — ПОС (% от должного), максимальной объемной скорости, измеренной после выдоха первых 75 %, 50 %, 25 % ФЖЕЛ — МОС _75,50,25 (% от должного), прироста ОФВ₁ после проведения бронхолитической пробы (мл);
6. Оценка уровня гликированного гемоглобина (HbA1c) с помощью биохимического анализ венозной крови по стандартной методике;
7. Оценка активности системного воспалительного ответа — провоспалительные цитокины (интерлейкин (ИЛ)-6, ИЛ-8, фактор некроза опухоли-α (ФНО-α)) и противовоспалительные цитокины (ИЛ-4, ИЛ-10) с помощью специальных тест-систем для ИФА-БЕСТ сыворотки крови (Россия);
8. Оценка профиля адипоцитокинов — орексигенный гормон (лептин) и анорексигенный гормон (адипонектин) с помощью специальных тест-систем для ИФА сыворотки крови (Германия);
9. Оценка толерантности к физическим нагрузкам (ФН) по результатам теста с 6-минутной ходьбой (ТШХ);
10. Оценка степени влияния ХОБЛ на КЖ пациентов с помощью теста оценки ХОБЛ — COPD Assessment Test (CAT);
11. Оценка КЖ с помощью опросника The Short Form Medical Outcomes Study 36 (SF-36) с оценкой 8 параметров: физическая активность — ФА, роль физических проблем в ограничении жизнедеятельности — РФ, боль — Б, общее восприятие здоровья — ОЗ, жизнеспособность — ЖС, социальная активность — СА, роль эмоциональных проблем в ограничении жизнедеятельности — РЭ, психическое здоровье — ПЗ;
12. Оценка КЖ у больных респираторными заболеваниями с помощью респираторного опросника больницы Святого Георгия — Saint George Respiratory Questionnaire hospital (SGRQ).

Статистическая обработка полученных результатов была выполнена на персональном компьютере с использованием стандартных статистических методов и пакета программ STATGRAPHICS Plus 5.1.

Результаты иобсуждение.

На фоне приема рифломиласта и легочной программы реабилитации у пациентов с ХОБЛ и СД через 12 месяцев получена достоверно положительная динамика ряда исследуемых показателей, говорящая о выраженных изменениях клинико-лабораторного статуса, параметров КЖ, тогда как у пациентов с ХОБЛ и СД, которые получали только стандартную медикаментозную терапию заболеваний, значимой динамики показателей получено не было (p > 0,05).

Так, во 2-ой группе пациентов достоверно снизилось число обострений заболевания с 2,51±0,11 до 1,40±0,07 раз, т. е. в 1,8 раз (F=92,83; p=0,0000), число вызовов бригад СМП с 3,17±0,12 до 1,91±0,06 раз, т. е. в 1,6 раз (F=67,82; p=0,0000), число госпитализаций с 2,04±0,09 до 1,60±0,09 раза, т. е. в 1,3 раза (F=10,65; p=0,0016) (табл. 1).

Таблица 1

Динамика числа обострений, вызовов бригад СМП, госпитализаций

Показатели, раз вгод	1-я группа, n=45		2-я группа, n=45
	исходно	через 12 месяцев	исходно	рофлумиласт реабилитация
Обострения	2,53±0,12	2,86±0,09	2,51±0,11	1,40±0,07*
Вызовы бригад СМП	2,91±0,08	2,95±0,11	3,17±0,12	1,91±0,06*
Госпитализации	2,07±0,11	2,16±0,10	2,04±0,09	1,60±0,09*

В табл. 2 продемонстрирована значимая положительная динамика субъективной оценки степени выраженности основных клинических симптомов ХОБЛ по ВАШ у пациентов 2-ой группы: одышка — с 5,77±0,16 до 3,97±0,12 раз, т. е. в 1,5 раза (F=77,52; p=0,0000), кашель — с 5,93±0,11 до 3,84±0,15 раз, т. е. в 1,5 раза (F=153,80; p=0,0000), мокрота — с 3,84 до 2,20±0,08 раз, т. е. в 1,7 раза (F=90,58; p=0,0000).

Таблица 2

Динамика выраженности симптомов ХОБЛ

Показатели, баллы	1-я группа, n=45		2-я группа, n=45
	исходно	через 12 месяцев	исходно	рофлумиласт реабилитация
Одышка	5,86±0,16	6,11±0,14	5,77±0,16	3,97±0,12*
Кашель	5,96±0,18	5,60±0,13	5,93±0,11	3,82±0,13*
Мокрота	3,64±0,12	3,71±0,15	3,84±0,15	2,20±0,08*

У пациентов 2-ой группы получена значимая положительная динамика степени тяжести одышки по шкале mMRC с 2,96±0,10 до 1,98±0,09 баллов, т. е. в 1,5 раза (F=54,26; p=0,0000) (табл. 3).

Таблица 3

Динамика выраженности одышки по шкале mMRC

Показатель, баллы	1-я группа, n=45		2-я группа, n=45
	исходно	через 12 месяцев	исходно	рофлумиласт реабилитация
Одышка mMRC	2,93±0,42	2,84±0,08	2,96±0,10	1,98±0,09*

По результатам опросника CCQ у пациентов 2-ой группы статистически значимо изменились показатели «Общий показатель» с 3,99±0,72 до 2,63±0,31 баллов, т. е. на 1,36 баллов (F=45,78; p=0,0000), «Симптомы» — с 4,15±0,48 до 3,02±0,22 баллов, т. е. на 1,13 баллов (F=110,21; p=0,0020), «Функциональный статус» — с 3,84±0,31 до 2,67±0,69 баллов, т. е. на 1,17 баллов (F=37,23; p=0,0000), «Психический статус» — с 3,48±0,36 до 2,15±0,54 баллов, т. е. на 1,33 балла (F=33,19; p=0,0001) (табл. 4).

Анализ показателей ФВД у пациентов 1-ой и 2-ой группы достоверных различий спирометрии не выявил (p > 0,05) (табл. 5).

Анализ результатов биохимического анализа сыворотки крови у пациентов 1-ой и 2-ой группы достоверных различий уровня HbA1c не выявил (p > 0,05). Следует подчеркнуть, у пациентов 2-ой группы получена динамика исследуемого показателя с тенденцией к статистически значимой с 7,51±0,08 до 7,36±0,05 %, т. е. на 0,15 % (F=3,70; p=0,0575) (табл. 6).

Таблица 4

Динамика выраженности симптомов по опроснику CCQ

Показатели, баллы	1-я группа, n=45		2-я группа, n=45
	исходно	через 12 месяцев	исходно	рофлумиласт реабилитация
Общий показатель	4,18±0,84	4,25±0,38	3,99±0,72	2,63±0,31*
Симптомы	4,21±0,77	4,38±0,66	4,15±0,48	3,02±0,22*
Функциональный статус	3,98±0,22	4,02±0,50	3,84±0,31	2,67±0,69*
Психический статус	3,37±0,48	3,51±0,11	3,48±0,36	2,15±0,54*

Таблица 5

ФВД

Показатели	1-я группа, n=45		2-я группа, n=45
	исходно	через 12 месяцев	исходно	Рофлумиласт реабилитация
ФЖЕЛ, %	67,21±1,89	66,88±1,02	68,86±1,47	73,25±1,59
ЖЕЛ, %	61,98±1,99	62,41±1,06	60,23±1,46	62,55±1,43
ОФВ1, %	59,68±1,27	57,61±1,89	59,44±1,32	59,62±1,47
Индекс Тиффно, %	60,29±1,89	59,55±1,22	59,29±1,66	58,32±1,11
ПОС, %	51,40±1,59	50,99±1,22	52,31±1,80	53,24±1,87
МОС25, %	35,55±1,87	36,40±1,44	35,99±1,63	34,94±1,25
МОС50, %	33,54±1,69	33,14±1,75	32,74±1,43	32,35±1,69
МОС75, %	35,02±1,57	36,46±1,66	36,62±1,28	36,21±1,87
Прирост ОФВ1 после бронхолитической пробы, мл	61,36±1,59	62,63±1,87	60,19±1,42	61,24±1,56

Таблица 6

Оценка углеводного обмена

Показатель,%	1-я группа, n=45		2-я группа, n=45
	исходно	через 12 месяцев	исходно	рофлумиласт реабилитация
HbA1c	7,48±0,07	7,58±0,06	7,51±0,08	7,36±0,05

У пациентов 2 группы получено значимое изменение показателей провоспалительного профиля: ИЛ-6 — с 12,84±0,20 до 10,07±0,19 пг/мл соответственно, т. е. в 1,3 раза (F=100,04; p=0,0000), ИЛ-8 — с 13,84±0,17 до 11,26±0,30 пг/мл соответственно, т. е. в 1,2 раза (F=54,21; p=0,0000) и ФНО-α — с 28,60±0,22 до 23,76±0,19 пг/мл соответственно, т. е. в 1,2 раза (F=281,43; p=0,0000) (табл. 7).

Таблица 7

Динамика показателей провоспалительного профиля

Показатели, пг/мл	1-я группа, n=45		2-я группа, n=45
	исходно	через 12 месяцев	исходно	рофлумиласт реабилитация
ИЛ-6	12,75±0,21	12,93±0,19	12,84±0,20	10,07±0,19*
ИЛ-8	13,97±0,17	13,68±0,18	13,84±0,17	11,26±0,30*
ФНО-α	28,31±0,23	28,86±0,25	28,60±0,22	23,76±0,19*

У пациентов 2-ой группы получено значимое изменение показателей противовоспалительного профиля: ИЛ-4 — с 4,06±0,14 до 6,11±0,13 пг/мл соответственно, т. е. в 1,5 раза (F=107,14; p=0,0000), ИЛ-10 — с 1,51±0,08 до 3,04±,11 пг/мл соответственно, т. е. в 2,0 раза (F=125,29; p=0,0000) (табл. 8).

Таблица 8

Динамика показателей противовоспалительного профиля

Показатели, пг/мл	1-я группа, n=45		2-я группа, n=45
	исходно	через 12 месяцев	исходно	рофлумиласт реабилитация
ИЛ-4	3,95±0,13	3,82±0,14	4,06±0,14	6,11±0,13*
ИЛ-10	1,58±0,09	1,48±0,09	1,51±0,08	3,04±0,11*

Анализ профиля адипоцитокинов у пациентов 2-ой группы показал значимое изменение исследуемых показателей: лептина — с 35,64±1,23 до 28,73±1,21 нг/дл, т. е. в 1,3 раза (F=67,15; p=0,0002), адипонектина — с 1,68±0,09 до 2,91±0,09 мг/мл, т. е. в 1,7 раз (F=125,29; p=0,0000) (табл. 9).

Анализ данных ТШХ у пациентов 1-ой и 2-ой группы достоверных различий исследуемого показателя не выявил (F=1,54; p=0,2185), (F=1,25; p=0,2664) (табл. 10).

У пациентов 2 группы отмечена достоверная положительная динамика результата CAT с 27,11±0,35 до 21,22±0,30 баллов, т. е. на 5,89 баллов (F=55,26; p=0,0000) (табл. 11).

Таблица 9

Показатели профиля адипоцитокинов

Показатели	1-я группа, n=45		2-я группа, n=45
	исходно	через 12 месяцев	исходно	рофлумиласт реабилитация
Лептин, нг/дл	35,57±1,24	35,68±1,21	35,64±1,23	28,73±1,21*
Адипонектин, мг/мл	1,64±0,08	1,58±0,07	1,68±0,09	2,91±0,09*

Таблица 10

Толерантность кФН

Показатель, м	1-я группа, n=45		2-я группа, n=45
	исходно	через 12 месяцев	исходно	рофлумиласт реабилитация
ТШХ	292,42±2,35	288,71±1,85	291,60±1,66	294,16±1,57

Таблица 11

Динамика результата теста оценки ХОБЛ

Показатель, баллы	1-я группа, n=45		2-я группа, n=45
	исходно	через 12 месяцев	исходно	рофлумиласт реабилитация
САТ	27,20±0,42	27,67±0,45	27,11±0,35	21,22±0,30*

У пациентов 2-ой группы получена достоверная динамика показатели физического и психосоциального статуса по результатам опросника SF-36: ФА на 15,38 баллов (F=34,77; p=0,0000), РФ на 12,06 баллов (F=28,21; p=0,0001), Б на 16,58 баллов (F=101,34; p=0,0000), ОЗ на 18,40 баллов (F=95,67; p=0,0020), ЖС на 18,48 баллов (F=26,11; p=0,0004), СА на 13,11 баллов (F=88,32; p=0,0003), РЭ на 14,70 баллов (F=65,91; p=0,0000), ПЗ на 12,57 баллов (F=65,72; p=0,0000) (табл. 12).

Во 2-ой группе пациентов статистически значимо улучшились средние значения шкал опросника SGRQ: «Симптомы» — с 83,960,15 до 69,46±0,89 баллов, т. е. на 14,50 баллов (F=67,23; p=0,0001), «Активность» — с 81,040,44 до 70,14±0,23 баллов, т. е. на 10,90 баллов (F=23,14; p=0,0001), «Влияние заболевания» — с 81,940,59 до 68,53±0,38 баллов, т. е. на 13,41 балла (F=122,71; p=0,0004), «Общее КЖ» — с 80,030,35 до 65,84±0,71 баллов, т. е. на 14,19 баллов (F=47,01; p=0,0000) (табл. 13).

Таблица 12

КЖ по результатам опросника SF-36

Показатели, баллы	1-я группа, n=45		2-я группа, n=45
	исходно	через 12 месяцев	исходно	рофлумиласт реабилитация
ФА	44,28±1,24	43,11±1,68	45,01±1,34	60,39±1,24*
РФ	62,44±1,34	60,94±1,05	63,18±1,15	75,24±1,43*
Б	63,15±1,84	62,15±1,32	61,22±1,48	77,80±1,29*
ОЗ	40,13±1,40	41,11±1,66	39,91±1,34	58,31±1,65*
ЖС	52,48±1,35	50,17±1,24	51,34±1,55	69,82±1,64*
СА	60,46±1,55	60,13±1,67	74,13±1,94	61,02±1,39*
РЭ	48,32±1,93	47,27±1,18	49,04±1,21	63,74±1,09*
ПЗ	42,44±1,25	40,18±1,99	41,54±1,27	54,11±1,56*

Таблица 13

КЖ по результатам опросника SGRQ

Показатели, баллы	1-я группа, n=45		2-я группа, n=45
	исходно	через 12 месяцев	исходно	рофлумиласт реабилитация
Симптомы	84,250,15	85,360,15	83,960,15	69,46±0,89*
Активность	80,110,19	82,440,51	81,040,44	70,14±0,23*
Влияние заболевания	81,320,27	80,240,36	81,940,59	68,53±0,38*
Общее КЖ	80,840,31	81,150,24	80,030,35	65,84±0,71*

Выводы. Патогенетическая терапия и легочной программа реабилитации для больных ХОБЛ, разработанная с учетом сопутствующего СД 2 типа способствует достоверной положительной динамике показателей клинического, лабораторного статуса пациентов: уменьшению числа обострений, вызовов бригад СМП, госпитализаций, снижению выраженности клинической симптоматики основного заболевания и степени ее влияния на здоровье пациентов, снижению активности системного воспаления, улучшению параметров профиля адипоцитокинов, повышению КЖ пациентов. В схемы лечения пациентов с ХОБЛ и СД 2 типа целесообразно включать препараты с патогенетическим механизмом действия — иФДЭ-4 (рофлумиласт), а также легочные программы реабилитации, разработанные с учетом сопутствующего СД с целью повышения эффективности лечебно-профилактического процесса, улучшения КЖ пациентов.

Литература:

1. Биомаркеры как предикторы исходов хронической обструктивной болезни легких (обзор литературы) / А. В. Будневский и др. // Молодой ученый. — 2014. — Т.5, № 64. — С. 125–128.
2. Верткин А. Л. Коморбидность при хронической обструктивной болезни легких: роль хронического системного воспаления и клинико-фармакологические ниши рофлумиласта // А. Л. Верткин, А. С. Скотников, О. М. Губжокова. — Лечащий врач. — 2013. — № 9. — С. 34–39.
3. Взаимовлияние ХОБЛ и сахарного диабета 2 типа: факторы риска и механизмы развития / С. А. Недомолкина и др. // Современные проблемы науки и образования. — 2016. — № 2. — С. 34–38.
4. Визель А. А. Рофлумиласт: истина рождается в споре / А. А. Визель, И. Ю. Визель // Эффективная фармакотерапия. Пульмонология и оториноларингология. — 2013. № 3. — С. 39–43.
5. Гершевич В. М. Диагностика и лечение пациентов с хронической обструктивной болезнью легких в амбулаторных условиях / В. М. Гершевич. — Омск, 2011. — 13 с.
6. Глобальная стратегия диагностики, лечения и профилактики хронической обструктивной болезни легких = Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD, пересмотр 2016) Available at: http://www.goldcopd.org.
7. Гнатюк О. П. Эпидемиология, диагностика и профилактика хронического бронхита и ХОБЛ: медико-социальные и организационно-методические аспекты: автореф. дис. … док. мед. наук / О. П. Гнатюк. — Хабаровск, 2012. — 404 с.
8. Федеральные клинические рекомендации по диагностике и лечению хронической обструктивной болезни легких / А. Г. Чучалин и др.. — 2014. Available at: http://www.pulmonology.ru/publications/guide.php?clear_cache=Y.
9. ECLIPSE, ICGN, and COPD Gene Investigators. Genome-wide association analysis of blood biomarkers in chronic obstructive pulmonary disease / D. K. Kim [et al.] // Am J Respir Crit Care Med. — 2012. — N 186. — P. 1238–1247.
10. Epidemiology of clinical trials in respiratory diseases in Europe and Italy / B. Roberta [et al.] // European Respiratory Journal. — 2015. — Vol. 46, N 59. — P.1154–60.
11. Rogers D. F. Therapy for Chronic Obstructive Pulmonary disease in the 21st century / D. F. Rogers // Drugs. — 2013. — Vol. 63, N 19. — P. 1973–98.