Сахарный диабет (лат. diabetes mellitus) — группа эндокринных заболеваний, развивающихся вследствие абсолютной или относительной недостаточности гормона инсулина. Это приводит к развитию гипергликемии — стойкому увеличению содержания глюкозы в крови. У пациентов при сахарном диабете происходит разрушение или развитие недостаточности β-клеток поджелудочной железы, их замещение функционально полноценными клетками, вырабатывающими инсулин, является единственным возможным способом излечения данного заболевания.
Ключевые слова: сахарный диабет, поджелудочная железа, β-клетка, неогенез.
Diabetes (Latin Diabetes mellitus) is a group of endocrine diseases, developing as a result of absolute or relative lack of insulin hormone. This leads to the development of hyperglycemia — a persistent increase of glucose in the blood. Patients with diabetes have the destruction or the development of pancreatic insufficiency in β-cells. Replacement of these β-cells with functionally beta cells producing insulin is the only possible way to cure this disease.
Keywords: Diabetes, the pancreas, β-cell, neogenesis.
Актуальность. По данным Всемирной Организации Здравоохранения (ВОЗ)более 230 миллионов человек в мире страдает диабетом, что составляет 6 % взрослого населения мира. К 2025 году количество людей страдающих этим заболеванием возрастёт вдвое. К 2025 году самую большую группу больных в развивающихся странах составят пациенты зрелого, наиболее работоспособного возраста. Средняя продолжительность жизни детей, страдающих сахарным диабетом, не превышает 28,3 года от начала заболевания.
Содержание. Характеристикой сахарного диабета является инсулиновая недостаточность, служащая причиной гипергликемии, приводящая к кетоацидозу, почечной недостаточности, сердечно-сосудистым заболеваниям, нейропатии и слепоте. Единственным возможным способом излечения при сахарном диабете является создание нового источника — клеток, способных осуществлять две ключевые функции: оценку уровня сахаров в крови и зависимую от уровня глюкозы секрецию инсулина.
В настоящеевремя единственным возможным способом излечения пациентов с сахарным диабетом первого типа является пересадка поджелудочной железы или островков поджелудочной железы. Однако вследствие различных рисков, связанных с выполнением хирургического вмешательства, данный метод довольно редко используется для лечения сахарного диабета.
Функционирующий трансплантат у пациента с сахарным диабетом первого типа позволяет устранить эпизоды гипогликемии, откорректировать уровень гликированного гемоглобина (HbA1с), уменьшить или полностью устранить риск вторичных осложнений, связанных с данным заболеванием и, в наиболее оптимальных случаях, позволяет достичь независимости от инсулина.
Согласно данным, представленным в «Общем регистре по пересадке островковых клеток поджелудочной железы» (Collaborative Islet Transplant Registry, CITR) [1], показатель независимости от инсулина в сроки через 3 года после пересадки постоянно улучшается. Он составлял на ранних этапах (1999–2002 гг.) 27 %, затем на среднем этапе (2003–2006 года) — 37 %, и в последние года (2007–2010 гг.) — 44 %.
В отличие от крови, кожи или кишечника, ткани которых характеризуются относительно высокой скоростью смены клеток, β — клетки островков поджелудочной железы являются неактивной популяцией клеток, при этом у однолетних мышей скорость пролиферации этих клеток составляет 0,1–0,3 % в сутки. У человека естественная экспансия пула β-клеток происходит в неонатальном периоде, постепенно угасая в раннем детском возрасте; у взрослых людей усиление репликации β-клеток может происходить при определенных физиологических и патологических состояниях, таких как беременность, или при развитии резистентности к инсулину, вызванной ожирением [2].
Таким образом, у пациентов, страдающих СД (сахарным диабетом), можно использовать специальные препараты для увеличения количества β-клеток в условиях ex vivo с целью трансплантации, а также можно стимулировать эндогенную клеточную пролиферацию в условиях in vivo с целью увеличения пула β-клеток. Фактически, у пациентов, страдающих СД1, регенерация β-клеток наблюдалась как на момент диагностики, так и через несколько лет после выявления заболевания.
В Гарвардском университете совместно с Департаментом молекулярной и клеточной биологии профессор Ювал Дор и его сотрудники в исследовании с отслеживанием клеточных линий у мышей наблюдали значительное увеличение митотического индекса β-клеток после лёгкой травматизации поджелудочной железы путём резекции 50–70 % органа или селективной генетической аблации (лат. ablatio — отнятие) β-клеток. Трансфекция различных молекул, участвующих в регуляции клеточного цикла, таких как циклинзависимые киназы и циклины в островки поджелудочной железы грызунов и человека в условиях ex vivo, приводит к увеличению скорости репликации β-клеток, однако длительная экспрессия этих молекул также усиливает и риск онкогенеза.
Более безопасным вариантом является добавление в культуру клеток различных ростовых факторов, таких как гормон роста (GH), глюкагоноподобный пептид-1 (GLP-1) или фактор роста гепатоцитов (HGF), которые, как известно, способны увеличивать скорость репликации β-клеток у грызунов [3]; но, к сожалению, усиление пролиферации сопровождается потерей β-клетками их основных свойств, таких как способность экспрессировать Pdx-1 (ген, отвечающий за синтез инсулина, локализующийся в коротком плече 11 хромосомы) или инсулин [4]. Согласно результатам предварительных исследований клинической эффективности, проведенных с участием пациентов, получавших GLP-1, считается, что терапия в условиях in vivo с применением аналогов GLP-1 длительного действия, может стимулировать репликацию β-клеток у пациентов, страдающих СД2 [5]. Однако необходимо получить и отдаленные результаты, доказывающие наличие такого положительного эффекта у пациентов.
Также было показано, что на пролиферацию β-клеток может оказывать влияние новый гормон — бетатрофин, который экспрессируется в печени и жировой ткани. Кратковременная экспрессия бетатрофина в печени у мышей вызывает значительную пролиферацию β-клеток, увеличение массы β-клеток и улучшает толерантность к глюкозе [6].
Рассматривая вопрос о клиническом использовании, следует сказать о том, что в настоящее время разрабатывается линия β-клеток человека второго поколения с применением методик обратимой «бессмертности» клеток, что позволяет избежать риска, связанного с применением клеток, массивно обработанных генами, потенциально связанными с онкогенезом.
Другая, совершенно отличающаяся точка зрения, заключается в предположении о том, что при таких состояниях, как беременность или ожирение, механизмом, отвечающим за рост числа β-клеток, является неогенез, а не пролиферация. Доказательством служит патологоанатомическое исследование Батлера А. Е. и его сотрудников. Объектом исследования была поджелудочная железа человека, взятая в период беременности или после него. В исследовании наблюдалось увеличение числа новых малых островков, а не усиление репликации β-клеток, увеличение размера островков или изменение выраженности апоптоза.
Батлер А. Е. и его сотрудники также в ходе исследования наблюдали увеличение числа инсулин-положительных клеток в протоках, что свидетельствует о способности клеток протоков при определённых условиях дифференцироваться в β-клетки или о том, что стволовые клетки — предшественники поджелудочной железы располагаются в протоках поджелудочной железы. В данном исследовании авторы также наблюдали усиленную скорость пролиферации β-клеток. Соответственно, репликация и неогенез не являются взаимоисключающими процессами, и вносят свой вклад в поддержание необходимой массы пула β-клеток после рождения.
Патрик Колломбат в 2009 году изучил способность α-клеток превращаться в β-клетки за счёт экспрессии гена Pax4, способный форсировать превращение зрелых α-клеток в β-клетки. Наличие такой возможности у человека не установлено, а результаты экспериментов с химически-индуциированным сахарным диабетом у низших приматов не выявили способности β-клеток к регенерации.
Заключение. Попытки излечения сахарного диабета посредством индукции функционирующих инсулин-продуциирующих клеток никогда не прекращались. Несмотря на наличие проблем в разработке новых методов лечения сахарного диабета, в настоящее время существует реальная возможность использования в ближайшем будущем клеточной терапии для лечения сахарного диабета.
Литература:
- Barton F. B., Rickels M. R., Alejandro R., Hering B. J., Wease S., Naziruddin B.. Improvement in Outcomes of Clinical Islet Transplantation: 1999–2010 // Diabetes Care. — 2012. — № 35. — P. 1436–1445.
- Gupta R. K., Gao N., Gorski R. K., White P., Hardy O. T., Rafiq K. et al.. Expansion of adult beta-cell mass in response to increased metabolic demand is dependent on HNF-4alpha. // Genes and Development. — 2007. — № 21. — P. 756–769.
- Nauck M. A., Kleine N., Orskov C., Holst J. J., Willms B., Creutzfeldt W. Normalization of fasting hyperglycaemia by exogenous glucagon-like peptide 1 (7–36 amide) in Type 2 (non-insulin-dependent) diabetic patients. // Diabetologia. — 1993. — № 36. — P. 741–744.
- Parnaud G., Bosco D., Berney T., Pattou F., Kerr-Conte J., Donath M. Y. et al.. Proliferation of sorted human and rat beta cells // Diabetologia. — 2008. — № 51. — P. 91–100.
- Rachman J., Barrow B. A., Levy J. C., Turner R. C. Near-normalisation of diurnal glucose concentrations by continuous administration of glucagon-like peptide-1 (GLP-1) in subjects with NIDDM. // Diabetologia. — 1997. — № 40. — P. 205–211.
- Yi P, Park J-S, Melton Douglas A. Betatrophin: A Hormone that Controls Pancreatic Cell Proliferation. // Cell. —2013—№ 153—P. 747–758.
