Состояние слизистой оболочки матки при хроническом эндометрите



В обзоре представлена информативность эндометриальной биопсии для диагностики субклинических вариантов хронического эндометрита (ХЭ), бессимптомного ХЭ. Показано, что основой гистологической верификации ХЭ следует считать воспалительную инфильтрацию, состоящую из лимфоцитов, макрофагов и плазматических клеток, грануляционных композитов в строме эндометрия. Рецептивная недостаточность — как исход альтерации при внутриматочных вмешательствах и хроническом воспалительном процессе в слизистой матке снижает чувствительность к стероидам, поэтому даже при удовлетворительном синтезе эстрогенов и прогестерона отмечена неполноценность циклических превращений. Указывается, что активируется экспрессия эпидермального фактора. Отмечено, что неполноценность секреторной трансформации в ракурсе исхода хронического воспаления слизистой матки демонстрирует основного «виновника» репродуктивных потерь — эндометрий, несостоятельность структуры которого определяет «расстройство» функций. Указывается, что стратегия оптимизации диагностики ХЭ базируется на выделении гистероскопическихмакротипов, подтверждаемых морфологически.

Ключевые слова: хронический эндометрит, диагностика, гистология, макротипы хронического эндометрита, состояние эндометрия при хроническом эндометрите.

Диагностика хронического эндометрита (ХЭ) до сих пор остается сложной задачей [13, 11, 17].Оптимистичные утверждения о возможности достоверной диагностики ХЭ вне инвазивных вмешательств [1, 8, 20] диссонируют с устоявшимся мнением о бесспорном лидерстве в перечне практикуемых методов гистологического исследования слизистой матки. Вместе с тем, нельзя не отметить травматичность данного инструментального контакта для тканей матки, особенно, в связи с учетом условий, в которых осуществляется выскабливание. Вероятность ХЭ после выскабливания слизистой матки в связи с НБ высока, независимо от того, что первично — инфекционная агрессия против эмбриона или инфицирование тканей погибшего плодного яйца [18]. Несмотря на указания об идентичности морфологических изменений при ХЭ картине в других органах и тканях и гистологической ориентированности большинства исследований по данной проблеме [7], остаются неуточненными вопросы, обусловленные незавершенностью представлений о биологической основе и этиопатогенезе данного заболевания, точнее, его морфологических вариантах. Объяснение подобным сложностям следует искать в способе забора биопсийного материала [46] или неадекватной интерпретации гистологических образцов [39]. Рост приверженности пайпель-биопсии и другим, не требующим общей анестезии методам биопсии, увеличило количество экземпляров со скудным количеством материала, что спровоцировало возрастание артефактов [38].

Представлена информативность эндометриальной биопсии для диагностики субклинических вариантов ХЭ [23], бессимптомного ХЭ (23,1 %) [30]. При обследовании 140 образцов эндометрия женщин с бесплодием у 16,4 % выявлен неспецифический ХЭ, 1,4 % — гранулематозный, 6,4 % — эозинофильный инфильтрат [28]. Ряд исследователей [30] полагает информативной биопсию эндометрия для прогнозирования последующих исходов беременности на основании оценки децидуализации эндометрия. Несоответствие характеристик эндометрия текущей фазе цикла трактуется неоднозначно: одни авторы полагают этот признак характерным для недостаточности лютеиновой фазы — при бесплодии, неудачах имплантации и ранних репродуктивных потерях [41], другие — рассматривают как свидетельство неспецифического ХЭ [20]. Однако, независимо от инициирующего фактора, при нарушении секреторной трансформации одинаково часто определяли дисхронизм в созревании железистого эпителия и стромы, как и компонентов этих структур, менее выраженный при бессимптомном варианте ХЭ [30, 50].

Наряду с устойчивым положением, что основой гистологической верификации ХЭ следует считать воспалительную инфильтрацию, состоящую из лимфоцитов, макрофагов и плазматических клеток, грануляционных композитов в строме эндометрия [5], ведутся острые дискуссии о гистофизиологических особенностях эндометрия, в частности, плазматических клетках. Плазматические клетки имеют характерный вид с эксцентричным ядром и видимым перинуклеарным гало. Однако многие условия могут затруднить поиск плазматических клеток при гистологическом исследовании окраской гематоксилин-эозином: мононуклеарная инфильтрация, наличие плазмоцитоидных стромальных клеток, выраженная предецидуальная реакция [32]. Идентификация этих элементов у 33 % женщин с бессимптомным течением инфекций, фертильных и здоровых женщин [23] также контрастна с выявлением при гормонально опосредованных внутриматочных нарушениях, ассоциированных с изменениями железистой архитектоники (нарушение пролиферации и ановуляция), стромальном распаде [24, 25]. Использование иммуногистохимического окрашивания маркером CD138 значительно больше выявляет ХЭ по сравнению с использованием окраски гематоксилин-эозином (56 % против 13 %) и обеспечивает повышенную чувствительность при скрининговых исследованиях [40].

Ложноположительную диагностику — восприятие эндометриальных гранулоцитов, лимфоцитов и нейтрофильных лейкоцитов как маркеров ХЭ определяет забор материала не в раннюю пролиферативную фазу, а в иной интервал менструального цикла [48]. Однако при ХЭ у женщин с бесплодием выявлены многочисленные стромальные В-лимфоцитарные скопления и железистые единичные В-клетки [33], тогда как плотность остальных субпопуляций лейкоцитов — Т-клеток, натуральных киллеров, макрофагов и нейтрофилов оказалась сопоставима с неизмененной слизистой. Наличие эозинофилов также показало важную ассоциированность с ХЭ [24]. Подобное распределение эндометриальных лейкоцитов при ХЭ описано при иммуногистохимической оценке эндометрия, выполнение которой эффективно в сомнительных случаях [32]. Экспрессия синдекана-1 в эндометрии здоровых женщин различна в течение всего менструального цикла [36], на поверхности плазматических клеток и кератиноцитов, и не экспрессируется мононуклеарными клетками, лимфоцитами, эндометриальными стромальными клетками [25], что оптимизирует диагностику ХЭ [25]. Иммуногистохимическое окрашивание биопсий с эозинофилами маркером CD 138 в 72,5 % образцов показало плазматические клетки, подтверждая возможность их использования в качестве диагностических маркеров ХЭ [24].

Нарушение стройной системы управления межклеточными взаимодействиями в эндометрии при невынашивании беременности распространяется на рецепторный профиль [4, 43]. Примечательно, что значительное снижение экспрессии в период имплантации β-интегрина связывают с неустановленным бесплодием, тогда как ослабление экспрессии эстрогеновых и, особенно, прогестероновых рецепторов в эпителиальных и стромальных клетках [27], снижение активности генов IL11, CCL4, IGF1, CASP8, и наоборот повышение — IGFBP1, BCL2, BAX [29] интерпретируют в срезе ХЭ. Рецептивная недостаточность — как исход альтерации при внутриматочных вмешательствах и хроническом воспалительном процессе в слизистой матке снижает чувствительность к стероидам, поэтому даже при удовлетворительном синтезе эстрогенов и прогестерона отмечена неполноценность циклических превращений [2].

Иммуногистохимия показала, что несовпадения по фазе менструального цикла реализуются в повышении уровня апоптоза по сравнению с нормальной слизистой и уменьшением маркера пролиферации PCNA, неадекватным распределением рецепторов [44, 45]. Экспрессия ER, PR и Ki-67 в железистой ткани и в строме воспалительно измененного эндометрия превосходила показатели в контроле, независимо от характера процесса — неспецифического ХЭ или гранулематозного [42]. Корреляции иммуногистохимических параметров с гормональными параметрами при первичном и вторичном бесплодии не было [26]. Изменение рецепторного статуса при ХЭ сопровождалось высоким уровнем цитотоксичных клеток CD56+, CD16+, CD14+ и вырабатываемых ими провоспалительных цитокинов при неизменно адекватном уровне половых стероидов [49]. Перераспределение рецепторов к лектинам указывает на снижение защитных свойств муцинозного покрытия эндометрия, поддерживая эндометриальную персистенцию микробов. Дистрофические и дисрегенераторные изменения в эндометрии провоцируют нарушения синтеза секреторного компонента иммуноглобулина А и активацию каскадов местных иммунопатологических реакций.

Согласно ряду исследований [37,34], слабая экспрессия TGFR-beta, gelatinases и повышенная активность TIMP-1 и EGFR приводящая к дисбалансу между эндопротеазами и их ингибиторами, неадекватная экспрессия факторов роста эндометрия, как и различие в распределении рецепторов прогестерона — ядерных и цитоплазматических больше, чем концентрация гормонов способствуют уменьшению пролиферации при РН. Подтверждение факта, что пролиферация железистого эпителия потенцируется продуктивным воспалением, найдено при иммунофенотипировании клеток эндометрия: на фоне значительного возрастания уровня макрофагов и больших гранулярных лейкоцитов, общего числа Т-лимфоцитов увеличивается экспрессия важнейших регуляторов воспалительного процесса — факторов роста TNF- и TGF-β [50].

Активируется экспрессия эпидермального фактора роста (EGF) — во всех эндометриальных компонентах, непосредственно индуктора пролиферации — маркера Ki-67 в клетках железистого и покровного эпителия, строме эндометрия, возрастает интенсивность неоангиогенеза. Патологическое распределение коллагенов 1 и 3 типа с преобладанием типа 1 и появлением мерозина является эпизодом, отражающим перестройку компонентов экстрацеллялярного матрикса и их регуляторов при повреждении эндометрия у женщин с ПНБ [35]. Триггер подобных стромальных нарушений, в норме определяемый триадой «лимфоцит-макрофаг-фибробласт», — непосредственно очаг воспаленного эндометрия [21]. Подобные метаморфозы характеристик эпителия и эндометриального экстрацеллюлярного матрикса указывают на ремоделирование слизистой, причем прогрессирующее коллагенообразование и атрофия железистого аппарата наряду с персистенцией патогенного агента может быть одним из факторов, предрасполагающим к невынашиванию беременности [50]. Аберрантное локальное окружение, активируемое бактериальной инфекцией, играет роль в селективной экстравазации циркулирующих В-клеток при ХЭ за счет аномальной экспрессии молекул селектина Е и хемокинов СXCL13 и СXCL1 [33], бесплодии [47].

Неполноценность секреторной трансформации в ракурсе исхода хронического воспаления слизистой матки демонстрирует основного «виновника» репродуктивных потерь — эндометрий, несостоятельность структуры которого определяет «расстройство» функций [6]. Недоразвитие железистого и стромального элементов эндометрия при недостаточности лютеиновой фазы цикла «воспалительного генеза» реализуется в сниженной продукции эндометриальных белков, необходимых для поддержания беременности: белков альфа-2-микроглобулина фертильности (АМГФ) — показателя функциональной активности маточных желез и плацентарного альфа-1 микроглобулина (ПАМГ) — показателя децидуализации эндометрия. Будучи мощным иммуносупрессором, прогестерон-зависимый белок АМГФ совместно с ПАМГ обеспечивает защиту эмбриона от иммунологического отторжения материнским организмом. Неполноценность воспаленного эндометрия нивелирует его активную роль реформатора оптимального микроокружения для развивающегося эмбриона и меняет функциональную активность клеток-продуцентов эмбриональных белков [15, 16].

Изучены особенности функционирования плацентарного ложа матки и выявлены универсальные воспалительные реакции, обусловленные длительным догравидарным персистированием инфекции. Наибольший интерес представляют работы проф. А. П. Милованова и проф. В. Е. Радзинского [19], выделивших ряд структурных признаков хронического или персистирующего эндометрита (париетального и базального децидуита). Однако утверждать об экстраполяции данных критериев на все эпизоды невынашивания не приходится, как очевиден и факт значительной гиподиагностики ХЭ при невынашивании беременности.

Стратегия оптимизации диагностики ХЭ базируется на выделении гистероскопическихмакротипов [12], подтверждаемых морфологически [22]. Морфологической основой гипопластического макротипа ХЭ [16] выступают дистрофически-атрофические изменения эндометрия, смешанного — чередование участков дистрофии и фиброза [9], гиперпластического — индукция микрополиповидных разрастаний на фоне единой для всех лимфоцитарной инфильтрации слизистой [14]. Алгоритмизированный подход к диагностике ХЭ предполагает стратификацию по гистероскопическиммакротипам. Дополнение морфологического исследования иммуногистохимией (CD 138) [10] при сомнительной морфологической картине [15].

Литература:

1. Базина М. И. Клинико-морфологическая характеристика иммунного ответа в эндометрии женщин с трубной формой первичного бесплодия / М. И. Базина, С. А. Игошина // Проблемы репродукции. — 2008. – № 2. – С. 48–52.
2. Бессмертная B. C. Морфологические и иммуногистохимические особенности эндометрия у женщин с первичным и вторичным бесплодием / B. C. Бессмертная, М. В. Самойлов, К. Г. Серебренникова // Архив патологии. — 2008. — № 4. — С. 31–34.
3. Болтовская М. Н. Экспрессия эндометриальных протеинов маточными железами при физиологической и неразвивающейся беременности / М. Н. Болтовская, И. И. Калинина, Т. Д. Попов // Архив патологии. — 2002. — Т.64, № 5. — С.25–28.
4. Котиков А. Р. Экспрессия рецепторов эндометрия к эстрогенам и прогестерону при бесплодии, обусловленном хроническим эндометритом / А. Р. Котиков, А. Э. Али-Риза, А. Н. Смирнов // Проблемы репродукции. — 2006. — № 2. — С. 7–9.
5. Кузнецова А. В. Морфологическая характеристика хронического эндометрита / А. В. Кузнецова, В. С. Пауков, И. Н. Волощук // Архив патологии. — 2001. — Т. 63, № 5. — С. 8–13.
6. Липовенко Л. Н. Клиническое значение эндометриальных факторов в генезе неразвивающейся беременности: Автореф. дис.... канд. мед.наук. — М., 2004. — 24 с.
7. Непомнящих Г. И. Биопсия бронхов: Морфогенез общепатологических процессов в легких. — М.: Изд-во РАМН, 2005. — 384 с.
8. Петров Ю. А. Эффективность сонографической диагностики хронического эндометрита //Вестник Российского университета дружбы народов.Серия:Медицина. — 2011. – № S5. — С. 248–253
9. Петров Ю. А. Гистероскопическая характеристика эндометрия женщин с ранними репродуктивными потерями // Вестник Российского университета дружбы народов. Серия: Медицина. — 2011. — № S5. — C. 243–247.
10. Петров Ю. А. Роль микробного фактора в генезе хронического эндометрита // Кубанский научный медицинский вестник. -2016. -№ 3. — С. 113–118.
11. Радзинский В. Е. Эффективность импульсной электротерапии в комплексном лечении больных хроническим эндометритом / В. Е. Радзинский, Ю. А. Петров, М. Л. Полина // Казанский медицинский журнал. — 2012. — Т.93, № 1. — С. 72–76.
12. Радзинский В. Е. Неразвивающаяся беременность / В. Е. Радзинский, В. И. Димитрова. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009. — 200 с.
13. Радзинский В. Е. Экстраэмбриональные и околоплодные структуры при нормальной и осложненной беременности / Под ред. В. Е. Радзинского, А. П. Милованова. — М.: МИА. — 2004. — 393 с.
14. Рудакова Е. Б. Возможности повышения результативности вспомогательных репродуктивных технологий / Е. Б. Рудакова, Е. В. Полторака, А. А. Лузин // Вестник НГУ. — 2009. — Т. 7. — Вып. 2. — С. 20–24.
15. Серебренникова С. Н. Роль цитокинов в воспалительном процессе (сообщение 2) /С. Н. Серебренникова, И. Ж. Семинский// Сибирский медицинский журнал. — 2008. — Т. 83, № 8. — С. 5–9.
16. Широкова Д. В. Морфофункциональная вариабельность эндометрия как основа дифференцированного лечения бесплодия / Д. В. Широкова, Е. А. Калинина, М. Л. Полина, Ю. А. Петров // Современные проблемы науки и образования. — 2015. — № 6–0. — С. 270.
17. Achilles S. L. Endometrial plasma cells: do they indicate subclinical pelvic inflammatory disease? /S. L. Achilles, A. J. Amortegui, H. C. Wiesenfeld// Sex Transm Dis. — 2005. — Vol. 32, № 3. — P.185–188.
18. Adegboyega P. A. Relationship between eosinophils and chronic endometritis / P. A. Adegboyega, Y. Pei, J. McLarty // Hum Pathol. — 2010. — Vol. 41, № 1. — P. 33–37.
19. Bayer-Garner I. B. Routine syndecan-1 immunohistochemistry aids in the diagnosis of chronic endometritis /I.B Bayer-Garner., J. A. Nickell, S. Korourian// Arch Pathol Lab Med. — 2004. — Vol. 128, № 9. — P. 1000–1003.
20. Bessmertnaia V. S. Endometrial morphological and immunohistochemical features in females with primary and secondary infertility /V. S. Bessmertnaia, M. V. Samoĭlov, K. G. Serebrennikova// ArkhPatol. — 2008. — Vol. 70, № 4. — P. 31–34.
21. Boroujerdnia M. G. Beta-3 integrin expression within uterine endometrium and its relationship with unexplained infertility /M. G. Boroujerdnia, R. Nikbakht// Pak J Biol Sci. — 2008. — Vol. 11, № 21. — P. 2495–2499.
22. Ekanem I. A. Endometrial pathology associated with infertility among Nigerian women /I. A. Ekanem, A. D. Ekanem// Niger Postgrad Med J. — 2006. — Vol. 13, № 4. — P. 344–347.
23. Di Pietro C. Altered transcriptional regulation of cytokines, growth factors, and apoptotic proteins in the endometrium of infertile women with chronic endometritis / C. Di Pietro, E. Cicinelli, M. R. Guglielmino// Am J ReprodImmunol. — 2013. — Vol.69, № 5. — P. 509–517.
24. Gellersen В. Decidualization of the human endometrium: mechanism, fuctions, and clinical perspectives / В. Gellersen, I. A. Brosens, J. J. Brosens// SeminReprod. Med. — 2007.- № 25. — P. 445–453.
25. Gilmore H. Diagnosis of chronic endometritis in biopsies with stromal breakdown / H. Gilmore, D. Fleischhacker, J. L. Hecht // Hum Pathol. — 2007. — Vol. 38, № 4. — P. 581–584.
26. Kannar V. Evaluation of endometrium for chronic endometritis by using syndecan-1 in abnormal uterine bleeding / V. Kannar, H. K. Lingaiah, V. Sunita // J Lab Physicians. – 2012. — Vol. 4, № 2. — P. 69–73.
27. Kitaya K. Immunohistochemistricaland clinicopathological characterization of chronic endometritis / K.Kitaya, T. Yasuo // Am J ReprodImmunol. – 2011. – Vol. 66, № 5. – P. 410–415.
28. Kovalenko V. L. The characteristics of the epithelium and endometrial extracellular matrix in miscarriage during early pregnancy associated with chronic endometritis / V. L. Kovalenko, E. L. Kazachkov, E. E. Voropaeva// ArkhPatol. — 2009. — Vol.71, № 5. — P. 40–43.
29. Kuznetsova A. V. Changes in the components of the extracellular matrix and its regulators in the endometrium of women with habitual abortion / A. V. Kuznetsova, V. S. Paukov, I. N. Voloshchuk// ArkhPatol. — 2002. — Vol. 64, № 1. — P. 18–22.
30. Lai T. H. Immunological localization of syndecan-1 in human endometrium throughout the menstrual cycle / T. H. Lai, J. A. King, Ie.M. Shih // FertilSteril. — 2007. — Vol. 87, № 1. — P. 121–126.
31. Lee S. A. Plasma interleukin-1beta, -6, -8 and tumor necrosis factor-alpha as highly informative markers of pelvic inflammatory disease /S. A. Lee, H. T. Tsai, H. C. Ou// ClinChem Lab Med. — 2008. — Vol. 46, № 7. — P. 997–1003.
32. Mazur M. Diagnosis of endometrial biopsies and curettings:a practical approach // M. Mazur, R. J. Kurman. — NY.: Springer, 2005. — 394 p.
33. McCluggage W. G. My approach to the interpretation of endometrial biopsies and curettings // J ClinPathol. — 2006. — Vol. 59, № 8. — P. 801–812.
34. McQueen D. B. Pregnancy outcomes in women with chronic endometritis and recurrent pregnancy loss /D. B. McQueen, C. O. Perfetto, F. K. Hazard // FertilSteril. — 2015. — Vol.104, № 4. — P. 927–931.
35. Meresman G. F. Apoptosis is increased and cell proliferation is decreased in out-of-phase endometria from infertile and recurrent abortion patients / G. F. Meresman, C. Olivares, S. Vighi// ReprodBiolEndocrinol. — 2010. — № 8. — P.126.
36. Mishra K. ER, PR and Ki-67 expression status in granulomatous and chronic non-specific endometritis / K.Mishra, N. Wadhwa, K. Guleria// ObstetGynaecol Res. — 2008. — Vol. 34, № 3. — P. 371–378.
37. Mittal K. Application of immunohistochemistry to gynecologic pathology /K. Mittal, R. Soslow, W. G. McCluggage // Arch Pathol Lab Med. — 2008. — Vol. 132, № 3. — P. 402–423.
38. Mylonas I. Steroid receptors ERalpha, ERbeta, PR-A and PR-B are differentially expressed in normal and atrophic human endometrium /I. Mylonas, U. Jeschke, N. Shabani// HistolHistopathol. — 2007. — Vol. 22, № 2. — P. 169–176.
39. Mylonas I. Immunohistochemical labelling of steroid receptors in normal and malignant human endometrium /I. Mylonas, J. Makovitzky, K. Friese// ActaHistochem. — 2009. — Vol. 111, № 4. — P. 349–359.
40. Pitsos M. Association of pathologic diagnoses with clinical findings in chronic endometritis / M.Pitsos, J. Skurnick, D. Heller // J Reprod Med. — 2009. — Vol. 54, № 6. — P. 373–377.
41. Salamonsen L. A. Society for Reproductive Biology Founders' Lecture 2009. Preparing fertile soil: the importance of endometrial receptivity /L. A. Salamonsen, G. Nie, N. J. Hannan// ReprodFertil Dev. — 2009. — Vol. 21, № 7. — P. 923–934.
42. Smith M. Chronic endometritis: a combined histopathologic and clinical review of cases from 2002 to 2007 / M. Smith, K. A. Hagerty, B. Skipper // Int J GynecolPathol. — 2010. — Vol. 29, № 1. — P. 44–50.
43. Sukhikh G. T. Immunomorphological characteristics of endometrium in women with chronic endometritis / G. T. Sukhikh, A. V. Shurshalina, V. N. Veryasov// Bull ExpBiol Med. — 2006. — Vol.141, № 1. — P. 104–106.