Ключевые слова: хроническая обструктивная болезнь легких, цитокины, обострения
Keywords: chronic obstructive pulmonary disease, cytokines,exacerbations.
Актуальность.
Хроническая обструктивная болезнь легких — заболевание, описываемое в терминах персистирующего ограничения скорости воздушного потока, и связанное с повышенным хроническим воспалительным ответом легких на действие патогенных частиц или газов и неуклонно прогрессирует. Среди лиц старше 40 лет распространенность ее во всем мире приближается к 10 %. По прогнозам ВОЗ, к 2020 году ХОБЛ войдет в первую тройку причин заболеваемости и смертности в мире [1].
Эпидемиологические исследования в ряде стран оказались недостаточными для полноценного освещения проблемы развития ХОБЛ у некурящих пациентов.
Было установлено, что ведущими причинами ХОБЛ у некурящих людей являются длительный контакт с пылью и химикатами производства, перенесенная в раннем детстве тяжелая респираторная инфекция, частые ОРИ во взрослом возрасте, вдыхание дыма биоорганического топлива, бронхиальная астма, туберкулез легких.
Как и для превалирующего большинства хронических заболеваний, обострения являются характерной особенностью течения ХОБЛ. Развитие таких неблагоприятных событий ускоряют темп снижения функции легких, наносят существенный социально-экономический ущерб и, что самое важное, увеличивают летальность. Корригирование комплекса проводимых лечебно-профилактические мероприятий, повышающиеся эффективность лечения ХОБЛ, возможно только в случае построение адекватной прогностической модели.
В свою очередь, наблюдение за группами риска возможно лишь в случае правильно отобранных критериев частоты обострений. До настоящего времени такие критерии отсутствуют.
Стенка дыхательных путей и паренхима легких при ХОБЛ оказывается инфильтрированной макрофагами, нейтрофилами и лимфоцитами. Этим клеткам принадлежит ключевое значение в формировании деструктивных изменений легочной ткани. Межклеточные взаимодействия между ними и их функциональное состояние регулируют цитокины. Цитокины, как известно, относятся к группе гормоноподобных белков и пептидов. Они преимущественно синтезируются клетками иммунной системы и участвуют в формировании воспалительных реакций, в том числе, привлечении иммунокомпетентных клеток из кровотока в очаг воспаления в легких.
Цель: Установить закономерности количественного изменения цитокинов и С-реактивного белка в крови некурящих пациентов с хронической обструктивной болезнью легких для дальнейшего выявления риска развития обострений этого заболевания.
Материал иметоды.
Обследованы 42 некурящих пациента с ХОБЛ и 22 некурящих здоровых человека. Экзаменационная группа составила 18 некурящих пациентов с ХОБЛ. Отнесение пациентов к группе некурящих осуществляюсь на основании факта выкуривания менее 100 сигарет в течение жизни.
Критериями включения в исследование явились: стабильное течение ХОБЛ, возраст ≥ 40 лет, способность правильно выполнить дыхательный маневр при тестировании функции внешнего дыхания, письменное добровольное согласие на участие в исследовании. Для исключения из исследования использовались следующие критерии: бронхиальная астма, атопия, аллергический ринит, активный туберкулез легких, острые инфекционные заболевания, нарушения свертывающей системы крови, прием системных глюкокортикостероидов в течение 2 месяцев до проведения исследования.
Спирометрия проводилась на аппарате SpiroUSB по стандартной методике с использованием программного обеспечения Spida5 («Micro Medical Limited», Рочестер, Великобритания).
В течение года после проведения исследования подсчитывали частоту обострений ХОБЛ [2]. Редкими обострениями считали 0–1 обострение через год после обследования. Частыми обострениями считали их количество ≥2.
Забор крови осуществлялся натощак. Для получения плазмы образцы венозной крови центрифугировали по истечении одного часа после её забора, при параметрах центрифуги: 3000 об/мин, 15 мин. До анализа образцы хранили при температуре -750 C. Концентрацию цитокинов и С-реактивного белка в плазме крови определяли методом иммуноферментного анализа с использованием анализатора «StatFax 3200» («Awareness Technology», США).
Результаты исследования обработаны непараметрическими методами вариационной статистики. Для оценки различий между двумя независимыми группами применяли U-критерий Манна-Уитни. О взаимосвязи между показателями судили на основании расчета коэффициента корреляции Спирмена (R). При всех видах статистического анализа критическое значение уровня значимости принимали как равное 5 %. Оценку интегральной диагностической информативности биохимических тестов проводили с помощью ROC–анализа.
Для построения прогностической модели использовали метод бинарной логистической регрессии.
Результаты иих обсуждение. Анализу был подвергнут достаточно широкий диапазон провоспалительных медиаторов плазмы крови некурящих пациентов с ХОБЛ в связи с их потенциальной связью с развитием и течением заболевания. Лишь в отношении пяти цитокинов (IL8, TNF-α, IFN- γ, CXCL11, VEGF) и С-реактивного белка (СРБ) были получены достоверное изменение концентраций по сравнению с здоровыми некурящими людьми была отмечена (рисунок 1).
Рис 1. Потенциальные провоспалительные медиаторы, предикторы риска частых обострений, включенные в исследование
Среди некурящих пациентов с ХОБЛ из всех анализируемых показателей значительно более высокой была концентрация VEGF и СРБ у пациентов с частыми обострениями, чем у пациентов с редкими обострениями.
С целью выявления связи концентрации VEGF и СРБ с частотой обострений Дальнейшие был проведен корреляционный анализа. После проведенного анализа было получено заключение, что как плазменная концентрация СРБ, так и плазменная концентрация VEGF коррелировали с частотой обострений в течение года после обследования: a) концентрации VEGF — 0,450 (p<0,01) b) уровня СРБ — 0,399 (p<0,01).
Обнаруженная взаимосвязь дала основание включить эти показатели в ROC-анализ. Однако было обнаружено, что ни один из них не обладал в отдельности достаточно высокой диагностической чувствительностью (ДЧ) и специфичностью (ДС) одновременно (рисунок 2).
Рис 2. Характеристики ROC-кривых для лабораторных при оценке риска частых обострений у некурящих пациентов с ХОБЛ
Применяя метод бинарной логистической регрессии, нами была разработана достоверная статистическая модель в виде регрессионного уравнения (Y), позволяющая прогнозировать вероятность наличия у некурящих пациентов частых обострений (рисунок 3).
Рис. 3.Прогностическая модель вероятности развития частых обострений (Y) у некурящих пациентов с ХОБЛ
Оптимальное пороговое значение вероятности для чувствительности и специфичности данной модели составляет 0,3435.Если Y≤0,3435, то риск развития частых обострений ХОБЛ в течение следующих 12 месяцев низкий, а если Y>0,3435, то риск развития 2 и более обострений в течение следующих 12 месяцев высокий.
Специфичность (ДС) созданной модели составила 76,2 %, чувствительность (ДЧ) — 80,0 %, диагностическая эффективность (ДЭ) — 78,1 %, прогностическая ценность положительного результата –76,2 %, прогностическая ценность отрицательного результата — 80,0 %.
Вычисленная площадь под ROC-кривой составила 0,793, что классифицируется как «очень хорошее» качество созданной модели согласно экспертной шкале AUC (рисунок 4).
Рис. 4.ROC-кривая оценки эффективности модели Y
Экзаменационная группу в составе 18 некурящих пациентов с ХОБЛ была использована для проверки модели на работоспособность. Нами было установлено, что 69,2 % правильно отнесены к группе с редкими обострениями; 80,0 % правильно отнесены к группе с частыми обострениями. Чувствительность метода составила 80 %, специфичность — 69,2 %. Общий процент правильно классифицированных случаев обострений ХОБЛ на основании результатов применения уравнения Y составил 74,6 %.
Выводы:
- Наблюдается достоверное увеличение концентрации интерлейкина 8, фактора роста эндотелия сосудов, фактора некроза опухоли α, интерферона γ, CXCL11, С-реактивного белка в плазме крови некурящих пациентов с хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ) по сравнению с некурящими людьми без ХОБЛ.
- В плазме крови некурящих пациентов, страдающих ХОБЛ, с частыми обострениями существенно выше концентрация фактора роста эндотелия сосудов и С-реактивного белка по сравнению с пациентами с редкими обострениями. Отмечается умеренная прямая корреляционная связь этих параметров с частотой обострений в следующем после обследования году.
- Математическая модель оценки риска обострений у некурящих пациентов с ХОБЛ учитывает результаты одновременного определения в плазме крови VEGF и С-реактивного белка. Созданная модель обладает чувствительностью 80,0 %, специфичностью 76,2 %, диагностической эффективностью 78,1 %, площадь под ROC-кривой для нее составляет 0,793 (р<0,0001).
Литература:
- Global Strategy for the Diagnosis, Management, and Prevention of Chronic Obstructive Pulmonary Disease. Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD) 2011.
- Susceptibility to exacerbation in chronic obstructive pulmonary disease / J. R. Hurst [et al.] // N. Engl. J. Med. — 2010. — Vol. 363, № 12. — P. 1128–1138.
