Гепатоцеллюлярный рак входит в число самых распространенных форм злокачественных новообразований (5 место по частоте у мужчин) [1] и является существенной проблемой в медицинской науке и практике. Это определяется обычно поздним выявлением заболевания, сложностью и высоким риском разработанных оперативных вмешательств, тяжестью состояния пациентов с данной формой новообразования [2,3].
Варианты консервативного лечения, разработанные для гепатоцеллюлярного рака, не обеспечивают стойкой ремиссии и могут рассматриваться лишь как вспомогательные [4]. Неблагоприятные системные эффекты новообразования усугубляются обычно пожилым возрастом пациента или наличием сопутствующей патологией печени (цирроз или хронический вирусный гепатит, на фоне которого чаще всего и развивается новообразование) [5]. Лечение рака печени должно по возможности учитывать максимум системных факторов, в том числе реакции сосудистого русла, в значительной степени контролируемые функцией эндотелия.
Цель исследования — разработка способа коррекции дисфункции эндотелия в комплексном лечении больных раком печени.
Материалы и методы исследования
Подвергнуты обследованию и комплексному лечению 78 больных с операбельными стадиями рака печени (в 100 % случаев гепатоцеллюлярный рак), в т. ч. 57 мужчин и 21 женщина в возрасте от 46 до 68 лет (средний возраст 63,7±1,9 года). Все больные подвергались оперативному лечению новообразования, дополненному комплексом консервативных методов.
Из исследования были исключены больные с тяжелыми сопутствующими соматическими заболеваниями. Обязательным критерием включения было наличие информированного согласия на осуществление дополнительных методов консервативного лечения и анонимное использование полученных данных в научном исследовании.
Все больные были распределены на 2 группы в зависимости от наличия дополнительной терапии в периоперационном периоде, направленной на коррекцию эндотелиальной дисфункции. Между пациентами выделенных групп не было существенных различий по возрасту, полу, стадии новообразования, локализации опухоли в желудке, тяжести состояния в предоперационном периоде, сопутствующим заболеваниям и проведенным оперативным вмешательствам.
В качестве контрольной группы обследованы 40 практически здоровых лиц в возрасте от 40 до 65 лет (средний возраст 57,3±2,0 года).
Исследованы показатели функции сосудистого эндотелия: содержание десквамированных (циркулирующих) эндотелиоцитов в крови (ЦЭ), концентрация фактора вон Виллебранда (ФВ) в плазме и степень эндотелийзависимой вазодилятации (ЭЗВД) [6].
Клинические результаты рассматривались в плане выявления осложнений в раннем послеоперационном периоде (гнойно-септические, тромботические) и при проспективном наблюдении сроком 2,1±0,1 года в основной группе и 2,0±0,2 года — в группе сравнения.
Дополнительная терапия, направленная на коррекцию дисфункции эндотелия, предусматривала применение препарата L-аргинина (вазотон, Барнаул, РФ) в дозе 1,0 г в сутки в сочетании с ингибитором АПФ (эналаприл) 5 мг в сутки. Проведение ее начиналось за 3–4 суток до оперативного вмешательства. Противопоказанием к применению ингибитора АПФ считалась выраженная артериальная гипотензия (систолическое АД ниже 90 мм рт.ст.). Больные с данным состоянием гемодинамики из исследования исключались.
Определение статистической значимости различий показателей в группах и в динамике осуществлялось с использованием параметрических методов на базе программного комплекса Statistica с применением при необходимости методики бутстреп [7]. В таблицах представлены показатели средние значения (Ẋ), интервалы отклонения (m) — для числовых рядов и показатели статистической значимости (p).
Результаты исследования и обсуждение
Данные, характеризующие исследованные показатели сосудистого эндотелия у обследованных больных в преоперационном периоде, представлены в таблице 1.
Таблица 1
Показатели состояния сосудистого эндотелия у больных гепатоцеллюлярным раком в зависимости от клинической стадии
|
Показатель |
Контроль, n=40 |
Рак печени |
||||||
|
II клин ст., n=36 |
III клин ст., n=42 |
|||||||
|
Ẋ |
± m |
Ẋ |
± m |
p |
Ẋ |
± m |
p |
|
|
ЦЭ (на 103 тромбоцитов) |
2,2 |
0,1 |
4,1 |
0,2 |
<0,01 |
8,8 |
0,4 |
<0,01 |
|
Метаболиты NO в крови (мкг/мл) |
41,3 |
2,4 |
51,5 |
3,9 |
<0,05 |
73,2 |
5,8 |
<0,05 |
|
ФВ (%) |
51,7 |
2,6 |
84,3 |
7,0 |
<0,05 |
100,5 |
7,5 |
<0,01 |
|
ЭЗВД (%) |
18,6 |
1,0 |
10,7 |
0,8 |
<0,01 |
8,8 |
0,6 |
<0,01 |
Таблица 2
Динамика показателей состояния сосудистого эндотелия у оперированных больных гепатоцеллюлярным раком
|
Показатель |
Группа больных |
|||||||||||||||||||
|
основная |
сравнения |
|||||||||||||||||||
|
ЦЭ,на 103 тромбоцитов |
ФВ, % |
ЭЗВД, % |
Мет.NO |
ЦЭ,на 103 тромбоцитов |
ФВ, % |
ЭЗВД, % |
Мет.NO |
|||||||||||||
|
Ẋ |
± m |
Ро-с |
P |
± m |
Ро-с |
P |
± m |
Ро-с |
Ẋ |
± m |
Ро-с |
Ẋ |
± m |
P |
± m |
P |
± m |
Ẋ |
± m |
|
|
Контрольная группа |
2,2 |
0,1 |
- |
51,7 |
2,6 |
- |
18,6 |
1,0 |
- |
41,3 |
2,4 |
- |
2,2 |
0,1 |
51,7 |
2,6 |
18,6 |
1,0 |
41,3 |
2,4 |
|
Больные до операции (1) P |
10,0
<0,01 |
0,4 |
>0,05 |
95,5
<0,05 |
7,6 |
>0,05 |
14,3
<0,05 |
0,7 |
>0,05 |
66,8
<0,05 |
4,2 |
>0,05 |
10,3
<0,01 |
0,6 |
98,7
<0,01 |
6,8 |
13,6
<0,05 |
0,6 |
70,4
<0,05 |
5,1 |
|
После операции (1 сутки) (2) Р Р1–2 |
14,2
<0,01 <0,05 |
0,4 |
<0,05 |
107,7
<0,01 >0,05 |
8,2 |
<0,05 |
12,6
<0,05 >0,05 |
0,6 |
<0,05 |
99,9
<0,01 <0,05 |
5,3 |
>0,05 |
16,8
<0,01 <0,05 |
0,9 |
134,5
<0,01 <0,05 |
9,6 |
8,5
<0,01 <0,01 |
0,4 |
95,7
<0,01 <0,05 |
7,7 |
|
(3) 3 суток Р Р1–3 Р2–3 |
14,0 <0,01 <0,05 >0,05 |
0,5 |
<0,05 |
109,2 <0,01 >0,05 >0,05 |
8,5 |
<0,05 |
13,1 <0,05 >0,05 >0,05 |
0,6 |
<0,01 |
114,3 <0,01 <0,05 >0,05 |
7,1 |
>0,05 |
17,5 <0,01 <0,05 >0,05 |
0,7 |
137,3 <0,01 <0,05 >0,05 |
11,4 |
8,1 <0,01 <0,01 >0,05 |
0,5 |
133,5 <0,01 <0,01 <0,05 |
9,6 |
|
(4) 7 суток Р Р1–4 Р2–4 Р3–4 |
8,9 <0,01 >0,05 <0,05 <0,05 |
0,3 |
<0,01 |
99,3 <0,01 >0,05 >0,05 >0,05 |
6,4 |
<0,05 |
15,0 <0,05 >0,05 <0,05 >0,05 |
0,6 |
<0,01 |
97,4 <0,01 <0,05 >0,05 >0,05 |
6,6 |
<0,05 |
16,7 <0,01 <0,05 >0,05 >0,05 |
1,0 |
129,1 <0,01 <0,05 >0,05 >0,05 |
8,8 |
9,9 <0,01 <0,05 >0,05 <0,05 |
0,5 |
131,9 <0,01 <0,05 <0,05 >0,05 |
10,4 |
|
Примечание: Р — показатель статистической значимости различий с контрольной группой; Pn-n — показатели статистической значимости различий в одной группе больных в динамике; Ро-с — значимость различий между основной группой и группой сравнения |
||||||||||||||||||||
Число ЦЭ у больных с данной локализацией злокачественного новообразования было увеличено очень значительно. Различия с контролем при II клин. стадии достигали 86,4 %, при III — 300,5 % (p<0,01 в обоих случаях).
Концентрация метаболитов NO в крови наиболее значительно нарастала между II клин. стадией (превышение контрольного показателя на 24,7 %, p<0,05) и III клин. стадией (на 77,1 %, p<0,05).
Уровень ФВ также имел статистически значимое превышение над средним показателем в контрольной группе. Различия составили 61,3 % и 94,5 % соответственно (p<0,05; p<0,01).
ЭЗВД снижалась во всех подгруппах, причем примерно в той же степени, что и при ранее оценивавшихся формах злокачественных новообразований. Так, при II клин. стадии различия с контролем составили 42,6 %, при III стадии — 52,5 % (p<0,01 в обоих случаях).
В таблице 2 показаны данные, характеризующие состояние сосудистого эндотелия после операции в подгруппах в зависимости от коррекции функции эндотелия.
В группе сравнения через 1 сутки после операции различия по содержанию в крови ЦЭ с контрольной группой увеличилась до 7,6 раза, через 3-е суток — до 8 раз. Только на 7-е сутки отмечалось снижение числа ЦЭ на фоне роста содержания тромбоцитов в крови. Во все сроки обследования различия с контролем было статистически значимым (p<0,01).
Величина содержания метаболитов NO в крови достигала максимума на 3-и сутки после операции, когда превышение над контролем было равным 195 %. Далее отмечалось незначительная тенденция к снижению величины показателя.
Очень высокие значения характеризовали также концентрацию ФВ. Через 1 сутки степень превышения над контролем составила 179,1 %. Максимальная величина содержания ФВ была зарегистрирована на 3 сутки, когда превышение над значением показателя у практически здоровых лиц оказалось 3-кратным. Далее отмечалось значимое уменьшение по данному параметру в срок 7 суток, однако превышение оставалось значимым (p<0,01 во все сроки обследования).
Степень снижения ЭЗВД у больных гепатоцеллюлярным раком снижалась в динамике, с достижением максимума на 1–3 сутки и умеренной компенсацией зарегистрированных изменений к 7-м суткам послеоперационного периода.
Наиболее высокие значения показателя ЦЭ у больных, получавших препараты для коррекции нарушений эндотелиальной функции были выявлены также на 1-е и 3-и сутки, когда превышение над контрольным уровнем было более чем 6-кратным. Отмечалось достаточно быстрое снижение, на 7-е сутки различия были 4-кратными (p<0,05 во всех случаях).
Содержание метаболитов NO в крови имело резкий рост в послеоперационном периоде и оказалось наиболее высоким через 3-е суток после вмешательства. Различия с контролем в этот срок составили 176,8 % (p<0,01), а через 7 суток — 135,8 % (p<0,01).
Концентрация ФВ была наиболее высокой непосредственно после оперативного вмешательства. Различия с контролем составляли 108,3 % и 111,5 % соответственно (p<0,01 в обоих случаях). Степень снижения данного показателя была меньше, чем числа эндотелиоцитов в крови.
Уровень ЭЗВД был в максимально снижен через 1 сутки после операции (на 32,3 %, p<0,05), однако ни средний показатель, ни его непосредственные значения у подавляющего большинства обследованных не были ниже 10 %, что считается клинически значимым фактором риска.
При сравнении результатов, полученных в выделенных подгруппах оперированных больных, видно, что по всем показателям функции эндотелия степень различий с контрольной группой в подгруппах, получавших препарат L-аргинина и ингибитор АПФ, отклонения от контроля были меньшими, чем в группе сравнения. Так, на 3 сутки, когда нарушения оказались наиболее выраженными и значимыми, различия между подгруппами по содержанию ЦЭ составили 20,0 % (p<0,05), ФВ — 30,4 % (p<0,05), уровню ЭЗВД — 37,9 % (p<0,01). Не меньшая степень различий была выявлена и на 7 сутки, более того, степень различия по содержанию ЦЭ и ЭЗВД оказалась большей, чем через 3 суток после операции.
Заключение
На основании проведенных исследований нами было выявлено, что у больных гепатоцеллюлярным раком наблюдались выраженные нарушения функции сосудистого эндотелия. Последние превышали степень изменений при других формах злокачественных новообразований органов ЖКТ.
В послеоперационном периоде эндотелиальная дисфункция резко усиливалась. Состояние сосудистого русла, в особенности такого органа, как печень, обладающая высокой степенью энергозависимости [8], в очень значительной мере определяет исходы оперативного вмешательства. Возможности регенерации, заживления раны, профилактики тромбообразования, в том числе системных тромбозов, имеют непосредственное отношение к функционированию сосудистого эндотелия [9].
В ряде зарубежных и отечественных исследований [10,11] показано, что воздействие, нормализующее эндотелиальную функцию, способно улучшить результаты оперативных вмешательств на органах ЖКТ. Эти положения нашли дополнительное подтверждение в нашем исследовании.
Одновременное применение донатора NO-групп L-аргинина и препарата с плеотропным эффектом нормализации сосудистой функции уменьшило сроки и увеличило скорость коррекции эндотелиальной функции, хотя полной нормализации достигнуто не было.
В итоге мы наблюдали определенное улучшение клинических результатов.
Существенным моментом для дальнейшего анализа может являться возможность применения данного метода в плане снижения риска развития отдаленных метастазов злокачественных новообразований и улучшения эффективности лечения метастазов различных форм рака в печень.
Литература:
- Monto A., Wright T. L. The epidemiology and prevention of hepatocellular carcinoma // Semin Oncol. 2001 Oct;28(5):441–9.
- Гахарманов А. Д. Гепатоцеллюлярный рак — хирургическое лечение, факторы прогноза: Автореф. дисс. к.м.н. — М., 2007.
- Little SA, Fong V. Hepatocellular carcinoma: current surgical management. // Semin Oncol 2001 28:474–486.
- Lin S, Hoffmann K, Schemmer P. Treatment of Hepatocellular Carcinoma: A Systematic Review // Liver Cancer. 2012 Nov;1(3–4):144–158.
- Machida K, Chen CL, Liu JC, et al. Cancer stem cells generated by alcohol, diabetes, and hepatitis C virus // J Gastroenterol Hepatol. 2012 Mar;27 Suppl 2:19–22.
- Головченко Ю. И., Трещинская М. А. Обзор современных представлений об эндотелиальной дисфункции // ConsiliumMedicumUkraina, 2008, 11: 17–25.
- Efron B., Tibshirani R. J. An introduction to the bootstrap. New York: Chapman & Hall, Software, 1993.
- De Feo P, Lucidi P. Liver protein synthesis in physiology and in disease states // Curr Opin Clin Nutr Metab Care. 2002 Jan;5(1):47–50.
- Galley HF, Webster NR. Physiology of the endothelium // Br J Anaesth. 2004 Jul;93(1):105–113.
- Загидуллин Н. Ш., Валеева К. Ф., Гасанов Н. Значение дисфункции эндотелия при сердечно-сосудистых заболеваниях и методы ее медикаментозной коррекции // Кардиология. 2010 № 5: 54–60.
- Lier H, Krep H, Schöchl H. Coagulation management in the treatment of multiple trauma // Anaesthesist. 2009 Oct;58(10):1010–1026.
