Состояние детородной функции при синдроме Иценко-Кушинга в зависимости от источника гиперпродукции кортизола

 

Синдром Иценко-Кушинга — патологическое состояние, в патогенезе которого обязательным компонентом является повышенная продукция корой надпочечников гидрокортизона, вызываемое различными патологическими процессами — гиперплазией, аденомой или раковой опухолью коры надпочечников [3]. Наиболее часто синдром Иценко–Кушинга имеет ятрогенную природу. В США частота развития синдрома Иценко–Кушинга, обусловленного эндогенной гиперпродукцией гидрокартизона, составляет 13 случаев на 1 млн населения [4].

При синдроме Иценко — Кушинга у женщин часто наблюдаются нарушения менструального цикла вплоть до развития стойкой аменореи. Аменорея наблюдается у 30 % больных. Примерно у 75–80 % больных женщин развивается олиго-, опсо- или аменорея [2]. В яичниках нередко обнаруживаются атрофические изменения, кистовидное перерождение, склерозирование и значительное уменьшение фолликулярной активности.

После успешного лечения болезни Иценко — Кушинга (по мере нормализации уровня кортизола в крови) у многих женщин восстанавливается генеративная функция. Несмотря на клиническую и биохимическую ремиссию, у 41 % больных долго сохраняются менструальные нарушения [1]. Причиной последних являются либо необратимые дистрофические изменения яичников, либо их склерокистозное перерождение. У больных с восстановленными менструальной и детородной функциями в яичниках, вероятно, происходят не органические, а лишь функциональные изменения [2].

Таким образом, изучение состояния репродуктивной функции у женщин с СКИ является актуальной проблемой в эндокринологии.

Цель исследования: изучить состояние репродуктивной функции у женщин при Синдроме Иценко-Кушинга.

Материалы и методы исследования: для решения задач изучения состояние репродуктивной функции у женщин при Синдроме Иценко-Кушинга в рамки открытого проспективного и ретроспективного контролируемого исследования методом случайной и типологической выборки были включены 40 женщин. Все женщины получали лечение в отделении нейроэндокринологии РСНПМЦЭ за 2000–2013 гг. Контрольную группу составили 10 практически здоровых женщин. Были проведены следующие методы исследования: клинические, гормональные, инструментальные (УЗИ, МРТ) и оценка гинекологического статуса.

Результаты исследования. На основании МРТ гипофиза и КТ надпочечников у 34 женщин с СК была выявлен очаг гиперпродукции кортизола, из них у 3 — макроаденома, а у 31 — микроаденома гипофиза. У 6 женщин регистрировалась аденома надпочечников.

В результате проведенных лабораторных исследований, в частности изучения уровня АКТГ и кортизола обследованные женщины были подразделены на 2 группы: у 34 женщин с СК отмечался АКТГ-ЗСК, а у 6 — АКТГ-НСК (рис. 1).

Рис. 1. Показатели уровня АКТГ и кортизола обследованные женщины (* — Р<0,05–0,01)

 

Замужние женщины среди 40 женщин с СК составили 55 % (22 женщины), из них 19 с АКТГ-ЗСК и 3 с АКТГ-НСК. Рожавшие женщины составили 35 %, из них 13 женщин с АКТГ-ЗСК и 1 с АКТГ-НСК. Первичное и вторичное бесплодие отмечалось у 42,5 % женщин с СК. Из них первичное бесплодие встречалось у 8 женщин, а вторичное у 9. При анализе по группам установлено, что среди АКТГ-ЗСК первичное бесплодие регистрировалось у 17,6 %, а вторичное у 33,5 %, тогда как в группе АКТГ-НСК эти показатели составили 33,3 % и 16,7 % соответственно. Как видно из полученных данных у женщин с АКТГ-ЗСК почти в 2 раза чаще встречается вторичное бесплодие, а у женщин с АКТГ-НСК — первичное.

Анализируя данные нарушений менструальной функции (НМФ) нами были установлены следующие закономерности, которые представлены в таблице 1.

Как видно из таблицы типы НМФ завесили от очага гипертпродукции кортизола, так у женщин с АКТГ ЗСК наиболее чаще встречались олигоменорея и аменорея (32,4 % и 29,4 % соответственно). Так же чаще у них регистрировался нормальный цикл (20,6 %). Однако у женщин с АКТГ ЗСК регистрировалась полименорея и вариабельность цикла, что не отмечалось у женщин с АКТГ-НСК. Среди всех обследованных женщин первичная аменорея регистрировалась у 4 женщин с СК, что составило 10 %.

Одним из проявлений СК является гирсутизм. У женщин с АКТГ-НСК регистрируются достоверно высокие баллы, чем у женщин с АКТГ-ЗСК (19,0±0,9 и 16,1±0,8 соответственно; Р<0,05) и женщин контрольной группы (19,0±0,9 и 2,73±0,08 соответственно; Р<0,01). У женщин с АКТГ-НСК так же выявлены высокие баллы по сравнению с контрольной группой (16,1±0,8 и 2,73±0,08 соответственно; Р<0,01).

 

Таблица 1

Типы НМФ в зависимости от очага гипертпродукции кортизола

Типы НМФ	АКТГ-ЗСК (n=34)		АКТГ-НСК (n=6)		Всего (n=40)
	Абс.	%	Абс.	%	Абс.	%
Норм. цикл	7	20,6	1	16,7	8	20
Олигоменорея	11	32,4	1	16,7	12	30
Аменорея	10	29,4	4	66,7	14	35
Полименорея	3	8,8	-	-	3	7,5
Вариаб.циклы	3	8,8	-	-	3	7,5
Итого:	34	85	6	15	40

 

При АКТГ-ЗСК наиболее чаще встречалось нормальное оволосенение по сравнению с АКТГ-НСК. Однако хочется отметить, что наиболее чаще III степень гирсутизма встречается при АКТГ-ЗСК. По литературным данным АКТГ-ЗСК имеет наиболее выраженные влияние на степень гирсутизма. Скорее всего, это связано с высокими показателями тестостерона, выработку которого стимулирует избытком АКТГ, что в свою очередь ведет к активации стероидогенеза во всех слоях коры надпочечников.

При осмотре гинекологом наружных половых органов установлено, что у 65 % больных из общего числа осмотренных женщин с СК наружные половые органы находятся в состоянии ложной гипертрофии, скорее всего это связано с отеком подкожно-жировой клетчатки. Так же установлено влияние очага гипертпродукции кортизола, так у женщин с АКТГ-ЗСК наиболее реже встречается ложная гипертрофия наружных половых органов, чем при АКТГ-НСК (61,8 % против 83,3 % соответственно).

Такая же тенденция отмечается при осмотре влагалища. При АКТГ НСК у большинства женщин с СК отмечается сухость и атрофичность влагалища (61,7 % против 83,3 % соответственно). Данный факт объясняется высокими показателями кортизола, который в свою очередь ведет к подавлению гонадотропинов и эстрогенов.

Как видно из таблицы 2 при АКТГ-НСК наблюдается достоверное уменьшение размеров матки, как ее длины, ширины и толщины по сравнению с контрольной группой (Р<0,05), а также с АКТГ-ЗСК (Р<0,05).

 

Таблица 2

Показатели УЗИ исследования среди обследованных женщин

Параметры матки	АКТГ-ЗСК	АКТГ-НСК	Контрольная группа
Длина	5,3±0,2*	4,7±0,3**	6,14±0,3
Ширина	4,3±0,2*	3,5±0,4**^	5,36±0,2
Толщина	3,0±0,1	2,6±0,2**	3,53±0,1
Толщина эндометрия на 14 день МЦ	6,9±1,0**	4,2±1,4**^	12,9±0,3

Примечание: * — достоверность данных по сравнению с контрольной группой; ^ — достоверность данных между очагами гипертпродукции кортизола

 

Показатели толщины эндометрия на 14 день МЦ так же имели зависимость от очага гипертпродукции кортизола, наиболее низкие показали регистрировались при АКТГ-НСК по сравнению с показателями контрольной группы (4,2±1,4 против 12,9±0,3; Р<0,05), а также по сравнению с показателями при АКТГ-НСК (6,9±1,0 против 12,9±0,3; Р<0,05).

При оценке УЗИ яичников обратили внимание на размеры, структуру паренхимы. Нами было установлена неоднородность показателей по группам, полученные данные представлены в таблице 3.

 

Таблица 3

Показатели УЗИ яичников среди обследованных женщин в сравнительном аспекте

Параметры		АКТГ-ЗСК	АКТГ-НСК	Контрольная группа
справа	длина	3,96±0,219	3,88±0,47	3,55±0,12
	ширина	2,99±0,140	3,02±0,40*	2,54±0,10
	толщина	2,36±0,132*	2,38±0,33*	1,84±0,06
слева	длина	4,05±0,193*	3,93±0,51	3,57±0,09
	ширина	3,07±0,156	3,03±0,45	2,49±0,09
	толщина	2,32±0,130*	2,40±0,32*	1,84±0,04
объем	справа	9,32±0,735*	9,48±1,98*	6,54±0,23
	слева	9,44±0,717*	10,08±2,26**^	6,6±0,26

Примечание: * — достоверность данных по сравнению с контрольной группой; ^ — достоверность данных между очагами гипертпродукции кортизола

 

Как видно из таблицы регистрируется повышение объема яичников в обеих группах по сравнению с показателями контрольной группы на фоне повышения показателей длины и толщины.

При качественном анализе показателей УЗИ яичников нами установлено, что гиполазия яичников регистрировалась у 4 женщин (10 %), увеличение — у 23 (57,5 %) женщин, нормальные размеры яичников наблюдались у 13 (32,5 %) женщин. Хочется отметить, что у женщин с АКТГ-НСК чаще наблюдается увеличение размеров яичников (83,3 %). У 52,9 % женщин с АКТГ-ЗСК так же регистрировалось увеличение размеров яичников, но менее выраженной степени. Нормальные размеры матки были отмечены только у АКТГ-ЗСК, что составило 38,2 %.

При анализе результатов базальной термометрии у женщин с СК АКТГ-ЗСК монофазная кривая регистрировалась среди 94,1 % женщин, а у больных с АКТГ-НСК в 83,3 % случаях. Двуфазная кривая в 2 раза чаще регистрировалась у женщин с АКТГ-НСК.

При анализе гормонального статуса женщин с СК отмечается достоверное повышение показателей АКТГ в группе женщин с АКТГ-ЗСК по сравнению с контрольными показателями, а в группе АКТГ-НСК установлено выраженное подавление данного показателя. Так же установлены высокие показатели кортизола, особенно выраженные при АКТГ-НСК (табл. 4).

 

Таблица 4

Гормональный статус женщин с СК в зависимости от очага гиперпродукции кортизола

Показатели	АКТГ-ЗСК	АКТГ-НСК	Контрольная группа
АКТГ	78,9±4,3***	2,8±0,1**^^	14,9±0,2
кортизол 09.00	802,5±4,5**	972,1±38,6**^	360,8±1,6
кортизол 00.00	611,0±5,6***	797,6±46,5***^	140,8±2,0
ЛГ	4,3±0,5*	2,5±0,4**^^	7,8±0,3
ФСГ	3,1±0,03*	2,6±0,1**^	5,2±0,02
Эстроген	56,0±2,6**	41,0±1,4***^	160,3±4,8
Прогестерон	29,1±0,8*	20,0±0,6^	18,7±0,9
пролактин	25,3±0,9***	12,6±0,7*^	6,3±1,1
тестостерон	3,0±0,02***	2,3±0,03*^	1,1±0,1

Примечание: * — достоверность данных по сравнению с контрольной группой; ^ — достоверность данных между очагами гипертпродукции кортизола

 

Показатели ЛГ у женщин с СК при АКТГ-ЗСК были достоверно повышены по сравнению с показателями при АКТГ-НСК, но достоверно снижены по отношению к контрольной группе. Такая же тенденция отмечалась и при сравнительном анализе уровня ФСГ в крови у женщин с СК. Показатели эстрогена у женщин с СК были достоверно снижены по отношению к контрольной группе (Р<0,01), однако при АКТГ-НСК более выражение, чем при АКТГ-ЗСК (Р<0,05). Уровень прогестерона, пролактина и тестостерона в крови у женщин с СК достоверно повышался по сравнению с показателями контрольной группы, однако выраженность данного повышения зависела от очага гиперпродукции кортизола, так наиболее высокие показатели регистрировались при АКТГ-ЗСК.

Таким образом, результаты исследования показатели зависимость дисбаланса гормонального статуса у женщин с СК от очага гиперпродукции кортизола.

Выводы:

1. При анализе менструального цикла у женщин с СК в 80 % случаях установлено его нарушение, среди них в большинстве случаев встречалась аменорея (35 %) и олигоменорея (30 %). В 7,5 % регистрировалась полименорея и вариабельный цикл соответственно.
2. У женщин с АКТГ-ЗСК почти в 2 раза чаще встречается вторичное бесплодие, а у женщин с АКТГ-НСК — первичное.
3. Установлена зависимость дисбаланса гормонального статуса у женщин с СК от очага гиперпродукции кортизола.

 

Литература:

 

1.              Заболевания коры надпочечников и эндокринная артериальная гипертензия / М. К. Генри, Ш. Мелмед, К. С. Полонски, П. Р. Ларсен: Пер. с англ. / Под ред. И. И. Дедова, Г. А. Мельниченко. — М.: РидЭлсивер, 2010. — 207 с.
2.              Марова Е. Л. Болезнь Иценко-Кушинга // В кн.: Клиническая эндокринология / Под ред. И. И. Дедова. — М.: УП принт, 2011. — С. 51–78
3.              Эндокринология. Руководство для врачей. Под редакцией проф. В.Потемкина. — Москва, 2013. — Глава 2. — 2.1. — С. 28–47.
4.              Buttgereit F. A Fresh Look at Glucocorticoids. How to Use an Old Ally More Effectively // Bulletin of theNYU Hospital for Joint Diseases. — 2012. — vol.70. — Suppl 1. — P. 26–29.