Библиографическое описание:

Максимов М. Л., Ермолаева А. С., Будаковская А. В. Клиническая оценка свойств валсартана и эналаприла у пациентов с нефропатией трансплантата и артериальной гипертензией [Текст] // Новые задачи современной медицины: материалы междунар. науч. конф. (г. Пермь, январь 2012 г.). — Пермь: Меркурий, 2012. — С. 113-117.

Артериальная гипертония и протеинурия признаются характерными клиническими проявлениями хронической транспланционной нефропатии. Артериальная гипертензия тесно связана с хроническим отторжением трансплантата, при повышении давления снижается выживаемость аллотрансплантата, при медикаментозном контроле АД прогноз выживаемости аллотрансплантата увеличивается. В статье представлены данные открытого нерандомизированного клинического исследования, где оценивалась эффективность, безопасность, переносимость применения блокатора АТ1-рецепторов ангиотензина II валсартана и ингибитора ангиотензинпревращающего фермента эналаприла у реципиентов почечного трансплантата с артериальной гипертензией.


Ключевые слова: реципиенты почечного трансплантата, артериальная гипертензия, валсартан, эналаприл, ренин-ангиотензин-альдостероновая система


В настоящее время неоспоримым является тот факт, что ренин-ангиотензин-альдостероновая система (РААС) играет ключевую роль в возникновении артериальной гипертензии (АГ) и выступает в качестве непременного участника кардио-ренального континуума, начиная с этапа воздействия факторов риска и завершая финальной стадией сердечной недостаточности и хронической болезни. Состояние функции почек всегда находилось в цен­тре внимания при изучении патогенеза и лечении АГ. Это обусловлено тем, что с од­ной стороны – они играют важную роль в регуляции артериального давления (АД), а с другой – сами являются «органом-мишенью» при его повышении. Терминальная стадия хронической болезни почек (ХБП) является показанием к проведению аллотрансплантации почки. Однако выживаемость через год после операции – 80% и прогрессивно снижается, становясь к 10 годам не выше 50%. Основной причиной прекращения функции трансплантированных почек в настоящее время считается хроническое отторжение трансплантата (ХОТ) являющееся прогрессирующим нефросклерозом, который клинически проявляется постоянным снижением функции приводящим к терминальной хронической почечной недостаточности (ХПН) при отсутствии на это других возможных причин. [1,2,3,4]

Артериальная гипертония и протеинурия признаются характерными клиническими проявлениями больных хронической транспланционной нефропатии (ХТН). По данным различных авторов АГ встречается у 60-75% пациентов с пересаженной почкой, но ее частота еще более возрастает при развитии у этих больных ХТН, достигая по различным данным до 95%. Ее причинами могут быть снижение количества действующих нефронов, стеноз артерии транстплантата, ХОТ, побочное действие кортикостероидов и ЦсА, прессорный эффект собственных почек реципиента. Повышение АД при этом связывают с ретенцией Na, гиперсекрецией ренина, источником которого могут быть собственные почки пациента или трансплантат, гиперактивация РААС. Артериальная гипертензия тесно связана с хроническим отторжением трансплантата, при повышении давления снижается выживаемость аллотрансплантата и при медикаментозном контроле АД прогноз выживаемости аллотрансплантата увеличивается. [4,5,6]

В российских исследованиях при наблюдении в течении 5 лет после аллотрансплантации почки пациентов с нормальным АД ХОТ было диагностировано только в 30% случаев, в то же время оно выявлялось у 65% реципиентов, имевших выраженную АГ. Выяснилось также, что в 83% случаев АГ возникала еще до выявления ХОТ, то есть была его предиктором. [2,5,6,7]

Помимо АГ характерным проявлением ХОТ является протеинурия, имеется корреляция между повышением экскреции белка и ХОТ. На фоне стабильной удовлетворительной функции РААС и при течении, не осложненном ХОТ, протеинурия наблюдается у 5% реципиентов. В то же время в 20-50% случаев она возникала среди тех пациентов, у которых в дальнейшем выявилась ХОТ (p<0,05). АГ и протеинурия могут рассматриваться как наиболее значимые неспецифические факторы риска ХОТ [8,9].

В цепи событий, инициирующих и поддерживающих процессы нефросклероза, в настоящее время наиболее подробно изучена роль ангиотензина II (Ang II). Ангиотензин II – основной эффектор РААС – продуцируется системно и локально в различных тканях, включая почки, сердце и стенки кровеносных сосудов. Свое действие AngII оказывает через рецепторы ATI и АТ2. Активация ATI-рецепторов приводит к вазоконстрикции, стимуляции роста, активации фибробластов и миоцитов. Через АТ2-рецепторы Ang II вызывает вазодилатацию и антипролиферативный ответ, а также увеличение апоптоза. Большинство из повреждающих эффектов Ang II опосредовано через ATI -рецепторы. Известно, что при заболеваниях почек и ХПН усиливается внутрипочечная продукция Ang II. К настоящему времени установлено также, что наряду с давно известным действием Ang II на почечную гемодинамику он индуцирует и другие эффекты, непосредственно связанные с формированием нефросклероза. [10,11]

Таким образом, для повышения эффективности трансплантации почки необходимо уменьшить АД и уровень протеинурии. Ангиотензин II и рецепторы к ангиотензину 1-го типа, а также альдостерон стали объектами для фармакологических воздействий, которые оказались наиболее эффективными с точки зрения положительного влияния на долгосрочный прогноз у больных АГ высокого и очень высокого риска, сахарным диабетом, хронической сердечной недостаточностью и хронической болезнью почек. Для больных с артериальной гипертензией и нару­шенной функцией почек особенно актуальными являются не только гипотензивные, но и нефропротективные, и вазопротективные свойства современных лекарственных препаратов. [12,13,14]

Препаратами способными снижать активность РААС в настоящее время являются ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента (ИАПФ), бета-адреноблокаторы (БАБ), блокаторы ангиотензиновых рецепторов 1-го типа ангиотензина II (БРА), блокаторы альдостероновых рецепторов (антагонисты альдостерона), а также новый класс антигипертензивных препаратов – прямые ингибиторы ренина (ПИР). Выраженный нефропротективный эффект ИАПФ доказан в ходе многочисленных клинических исследованиях как при нефропатии диа­бетического (AASK, ABCD, AIPRI, ESPIRAL, EUCLID, HOPE, NEPHROS, PUTS), так и недиабетического ге­неза (PREVENT IT, REIN, WANNTT). Высокую эффек­тивность этого класса гипотензивных препаратов предопределяет их способность подавлять активность РААС, оказывать антиоксидантное действие, пре­пятствовать прогрессированию фиброза, атеросклероза и уменьшать выраженность воспалительной реакции. По своему нефропротективному потенциалу блокаторы рецепторов ангитензина II сопоставимы с ИАПФ. В последние годы завершился ряд крупных рандомизированных клинических исследований, убедитель­но показавших способность блокаторов рецепторов ангиотензина II существенно не только эффективно контролировать уровень АД, но и замедлять прогрессирование почечной недостаточности как при монотерапии (IRMA, IDNT, MARVAL, RENAAL, ABCD-2V, SMART и DROP) так и в сочетании с ИАПФ (CALM, COOPERATE). Помимо антигипертензивного эффекта, причинами использования БРА являются также и антифибриногенные эффекты, которые могут предотвратить хроническую почечную дисфункцию аллотрансплантата, потенциально улучшая выживание трансплантата, а также способность снижать гематокрит у больных с посттрансплантационным эритроцитозом. [14,15,16,17,18]

В открытом нерандомизированном клиническом исследовании, проводимом на базе кафедры клинической фармакологии и пропедевтики внутренних болезней ГОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова, оценивалась эффективность, безопасность, переносимость применения блокатора АТ1-рецепторов ангиотензина II валсартана и ингибитора ангиотензинпревращающего фермента эналаприла у реципиентов почечного трансплантата с артериальной гипертензией.

В исследовании приняли участие 96 реципиентов почечного трансплантата (АТТП в период с 2000 по январь 2006 года) мужчины и женщины 40-70 лет, имевшие на момент скрининга креатинин сыворотки более 0,15, САД >139 мм рт. ст., ДАД >89 мм рт. ст., уровень микроальбуминурии (МАУ) 20-200 мг/сут. Пациенты были разделены на 3 группы, существенно не отличавшихся по течению и тяжести артериальной гипертензии, не имевшие признаков острого отторжения трансплантата: 1 группа включала 32 пациента, получавших валсартан в дозе 160 мг в сутки; 2 группа включала 36 больных, получавших эналаприл в дозе 20 мг в сутки; 3 группа – 28 больных, получавших валсартан в дозе 80 мг и эналаприл в дозе 10 мг в сутки. Характеристика пациентов представлена в таблице 1.


Таблица 1

Характеристика пациентов


Эналаприл

20 мг

Валсартан 160мг

Эналаприл10мг Валсартан 80мг

Число включенных больных

32

36

28

Мужчины

18

17

16

Женщины

14

19

12

Возраст

47,5±4,5

51,5±5

48,5±4,5

САД (мм рт.ст.)

157±15,1

161±15,2

167±14,6

ДАД (мм рт.ст)

93±8,3

94±8,7

96±8,6

Число больных с наличием ИБС

3

2

1

Число больных с наличием ХСН

2

2

3


У больных до начала терапии и через 16 недель от начала терапии оценивались динамика АД, уровень микроальбуминурии (МАУ), уровень креатинина плазмы крови, а также определяли радиоимунным методом активность ренина плазмы (АРП) и содержание альдостерона плазмы крови. Качественное определение уровня МАУ проводилось с помощью тест-полосок для иммунологического, полуколичественного определения микроальбумин-урии Микраль-тест®, «Рош Диагностика ГмбХ», Германия. Сравнение окраски индикаторной зоны полоски с цветовой шкалой позволяет оценить содержание альбумина в моче с интервалами более 20, 50 и более 100 мг/л. Количественное определение МАУ в ночной порции мочи проводилось на биохимическом анализаторе NycoCard reader II (Норвегия) методом твердофазного иммунометрического анализа сэндвичевого типа. Границы измерения для данного метода составляют 5-200 мг/л альбумина. Данный тест стандартизирован Европейской референс-лабораторией (ERL). Суточное мониторирование АД (СМАД) проводили на системе MEDILOG PRIMA-OSCAR 2 (Англия).

По результатам данного исследования валсартан и эналаприл оказывали достоверный гипотензивный эффект (р<0,05). Так в группе пациентов, получающих 160 мг валсартана через 16 недель монотерапии было отмечено снижение САД на 18,2+1,6 мм рт.ст. (р<0,01); снижение ДАД через 16 недель – 12,4+1,1 мм рт.ст. (р<0,05). В группе пациентов, получающих 20 мг эналаприла через 16 недель монотерапии было отмечено снижение САД на 15,8+1,2 мм рт.ст. (р<0,03); снижение ДАД через 16 недель – 9,7+0,7 мм рт.ст. (р<0,05). В группе пациентов, получающих 80 мг валсартана и 10 мг эналаприла через 16 недель монотерапии было отмечено снижение САД на 18,3+1,5 мм рт.ст. (р<0,03); снижение ДАД через 16 недель – 11,2+1,1 мм рт.ст. (р<0,03).


Таблица 2

Динамика среднесуточных показателей АД по данным СМАД


Эналаприл 20 мг

Валсартан 160мг

Эналаприл10 мг

Валсартан 80 мг

Изменение САД (мм рт.ст.)

15,8+1,2

18,2+1,6

18,3+1,5

Изменение ДАД (мм рт.ст)

9,7+0,7

12,4+1,1

11,2+1,1

(р<0,05)


Рассматривая результаты иммунологического, полуколичественного экспресс-определения микроальбуминурии получены достоверные данные нефропротективного действия валсартана и эналаприла, а также их комбинации (р<0,05). Качественным методом оценивались количество и доля пациентов (%), у которых было отмечено снижение выраженности МАУ через 16 недель терапии, а количественный метод показывал динамику уровня МАУ в группах. Учитывая три зоны чувствительности тест-полосок (цветовая индикация более 20 мг/л, более 50 мг/л и более 100 мг/л), были получены следующие результаты: в группе пациентов, которые получали валсартан 80 мг и эналаприл 10 мг, отмечено снижение МАУ у 19 больных (68%); в группе пациентов, получающих валсартан 160 мг, МАУ снизилось у 28 больных (79%), а в группе пациентов, получающих 20 мг эналаприла, через 16 недель МАУ снизилось у 20 больных (63%). Количественно по группам снижение уровня альбуминурии составило 22% в группе комбинированной терапии, 24% в группе монотерапии валсартаном и 19% в группе монотерапии эналаприлом.


Таблица 3

Динамика уровня МАУ по данным качественного и количественного анализа.


Эналаприл

20мг

Валсартан

160мг

Эналаприл10мг Валсартан 80мг

Число включенных больных

32

36

28

Число больных, у которых отмечено

снижение МАУ(качественный показатель)

20 (63%)

28 (79%)

19(68%)

Динамика МАУ (количественный метод)

% изменения (медиана)

-19%

-24%

-22%

(р<0,05)


У больных первой группы, получавших в монотерапии валсартан 160 мг, уровень активности ренина в плазме увеличился на 46+7,1%, но изменения были не достоверны (р>0,05), содержание альдостерона в плазме крови снизился на 21,4+1,8% (р<0,05). Уровень активности ренина в группе пациентов, получавших эналаприл 20 мг, увеличился на 39+3,2%, уровень альдостерона в плазме крови снизился на 16,9+1,4% (р<0,03). Уровень активности ренина в группе пациентов, получавших валсартан 80 мг и эналаприл 10 мг, увеличился на 52+4,5%, уровень альдостерона в плазме крови снизился на 19,1+1,6% (р<0,05).

Безопасность и переносимость валсартана и эналаприла, а также комбинации этих препаратов оценивалась клинически и по результатам анализа заполнения опросников. Все пациенты положительно оценивали переносимость терапии валсартаном. Частота возникновения несущественных побочных эффектов (слабость, головная боль, потливость, кашель, диспепсия) не превышала 2%, т.е. отмечалась у 1-2 пациентов. Других и более серьезных побочных эффектов в группе, принимающей валсартан в монотерапии, отмечено не было. В группах, получавших в составе фармакотерапии эналаприл также не отмечалось существенных побочных эффектов, т.к. в исследование входили пациенты с хорошей переносимостью ИАПФ в анамнезе.

Описанные выше результаты настоящего исследования сопоставимы с данными исследований, проводимых ранее, но у больных реципиентов почечного трансплантата с артериальной гипертензией подобное сравнительное исследование эффективности, безопасности и переносимости применения блокатора АТ1-рецепторов ангиотензина II валсартана и ингибитора ангиотензинпревращающего фермента эналаприла проводилось впервые.


Заключение

Применение блокатора рецепторов к ангиотензину II валсартана и ингибитора АПФ эналаприла у реципиентов почечного трансплантата с артериальной гипертензией позволяет надежно контролировать активность РААС. Блокаторы рецепторов ангиотензина II являются высоко эффективными и безопасными лекарственными средствами, опережая по этим показателям многие классы гипотензивных препаратов. Контроль артериального давления и снижение протеинурии после операции трансплантации почек целесообразно осуществлять блокаторами рецепторов к ангиотензину II, так как они обладают более выраженными органопротективными свойствами. Для БРА характерны высокая эффективность, великолепная переносимость, органопротективные свойства, простота использования и отсутствие значимых взаимодействий с другими лекарствами. У больных с нефропатией трансплантата этот класс антигипертензивных препаратов по-видимому следует рассматривать как средства первого выбора.


Литература:

  1. Смирнов АВ, Есаян АМ, Каюков ИГ. Хроническая болезнь почек: на пути к единству представлений. Нефрология 2002; 6(4): 11-17

  2. Ким.И.Г., Стенина И.И., Ильинская И.М., Томилина Н.А. Отдаленные результаты трансплантации почки и факторы риска хронической нефропатии отторжения. Нефрология и диализ. 1999, Т1, №1, с. 27-38.

  3. Мухин Н.А., Фомин В.В. Поражение почек при гипертонической болезни (гипертоническая нефропатия). // Чазов Е.И., Чазова И.Е. (ред.) Руководство по артериальной гипертонии. М., MediaMedica – 2005 – с. 265 – 288.

  4. Мухин Н.А., Фомин В.В., Моисеев С.В. и др. Кардиоренальный синдром при ишемической болезни почек (атеросклеротической реноваскулярной гипертонии // Терапевтический архив. 2008. № 8. С. 30–38.

  5. Шумаков В.И., Ильинский И.М., Белецкая Л.В., Малов И.П. и др. Гистологические и иммуноморфологические исследования хронического отторжения трансплантированных почек. Вестник трансплантологии и исскусственных органов 2000; 3: 30-34

  6. Томилина Н.А., Балакирев Э.М., Ким И.Г. Отдаленные результаты трансплантации почки. Вестник трансплантологии и искусственных органов. 2001, №3-4, с. 65-75.

  7. Томилина Н.А., Ким И.Г. Факторы риска позднего прекращения функции трансплантата. Нефрология и диализ. 2000, №4, с. 260-272.

  8. Kevin C. Mange, MD; Borut Cizman, MD; Marshall Joffe, MD, PhD; Harold I. Feldman, MD, MSCE Arterial Hypertension and Renal Allograft Survival JAMA. 2000;283:633-638.

  9. Kevin C. Mange, Harold I. Feldman, Marshall M. Joffe, Kosunarty Fa and Roy D. Bloom Blood Pressure and the Survival of Renal Allografts from Living Donors J Am Soc Nephrol, 2004, 15:187-193

  10. Wakeel J, Mitwalli AH, Tarif N, et al. Living unrelated renal transplant: outcome and issues. Saudi J Kidney Dis Transpl. 2000 Oct-Dec;11(4):553-8.

  11. Johnson C.A. et al. Clinical Practice Guidelines for Chronic Kidney Disease in Adults: Part I. Am Pham Physician. Sept.1, 2004; 70(5): 869-876

  12. Sanders CE Jr, Curtis JJ. Role of hypertension in chronic renal allograft dysfunction. Kidney Int Suppl. 1995 Dec;52:S43-47

  13. Багдасарян А. Р., Столяревич Е. С., Ким И. Г., Суханов А. В., Бирюкова Л. С., Ильинский И. М., Томилина Н. А. Влияние эналаприла на скорость прогрессирования хронической трансплантационной нефропатии, Журнал "Нефрология и диализ", Т.5, 2003 г., №1: 42-47

  14. Kobori H., Nangaku M., Navar G., et al. The Intrarenal Renin-Angiotensin System: From Physiology to the Pathobiology of Hypertension and Kidney Disease. Pharmacol Rev. 59(3): 251–287; 2007 September.

  15. Susic D. Renal protective potential of antihypertensive drugs. Expert Opin Invest Drugs 2000; 9: 2593-600

  16. Ligtenberg G, Blankestijn PJ, Oey PL, et al. Reduction of sympathetic hyperactivity by enalapril in patients with chronic renal failure. N Engl J Med 1999; 340: 1321-8

  17. Wenzel R. Renal Protection in Hypertensive Patients: Selection of Antihypertensive Therapy Drugs 2005; 65 Suppl. 2: 29-39

  18. Burnier M., Maillard M. The comparative pharmacology of angiotensin II receptor antagonists // Blood Press. – 2001. – Vol. 10 (Suppl. 1). – P. 6-11.

Врезка1

Обсуждение

Социальные комментарии Cackle