Библиографическое описание:

Катунин Н. А. Роль MHC II в формировании индивидуальной микрофлоры кишечника [Текст] // Медицина: вызовы сегодняшнего дня: материалы III междунар. науч. конф. (г. Москва, январь 2016 г.). — М.: Буки-Веди, 2016. — С. 7-9.

 

Ключевые слова: микрофлора кишечника, MHC, акцептивный иммунитет.

 

Мембранные молекулы, кодируемые генами класса MHC II, являются ключевыми в процессах антигенного распознавания (распознавание «чужого» в контексте «своего»), в том числе положительной и отрицательной селекции Т-клеток в тимусе и в процессах селекции активированных В-лимфоцитов на пути образования высокоспецифичных плазматических клеток. Главный комплекс гистосовместимости характеризуется крайне выраженным полиморфизмом. Ни одна другая генетическая система организма человека не имеет такого количества аллельных форм, как гены МНС. Набор тех или иных аллелей индивидуален для каждого конкретного индивидуума (фенотип в пределах одного организма 12 вариантов молекул — 6 вариантов MHC I и 6 вариантов MHC II), при этом разные аллели MHC II класса формируют неодинаковые по конфигурации антигенсвязывающие щели, оптимальное конформационное соответствие которых эпитопам будет способствовать высокому иммунному ответу и резистентности организма к заболеванию.

Кроме того, с молекулами MHC связан феномен генетической рестрикции, лежащий в основе развития ряда иммунопатологий, когда в результате общности отдельных эпитопов антигенов MHC — комплекса с одной стороны и некоторых экзогенных антигенов с другой (феномен мимикрии) не развивается иммунный ответ на возбудителей инфекционных заболеваний. Также отдельные эпитопы MHC при их взаимодействии с антигенами микробов могут участвовать в развитии иммунного ответа против собственных MHC антигенов, что приводит к развитию аутоиммунных процессов. Таким образом, MHC можно рассматривать в качестве важнейшей генетической составляющей аутоиммунитета, противоопухолевого, противоинфекционного иммунитета и аллергии.

Практически с момента открытия основной функции молекул главного комплекса гистосовместимости проводятся исследования, направленные на выявление ассоциации определённых аллелей HLA с разными аутоиммунными и инфекционными заболеваниями. Существует большое количество публикаций в этой области, вплоть до ассоциации некоторых аллелей (DRB1*01) с устойчивостью организма к ВИЧ-1, спонтанным самоочищением от вируса гепатита С. DRB1*01 аллель связывают с защитой против тяжелой малярии в Кении и Габоне. «Классические маркеры» аутоиммунных заболеваний, аллели DRB1*03 и DRB1*04, и сцепленные с ним варианты генов DQA1 и DQB1 также были ассоциированы со спонтанным самоочищением от вируса гепатита С. Те же варианты гена HLA DRB1 аллели (DR3, DR4) были связаны с сильным иммунным ответом на энтеровирусные антигены (вирус Коксаки B4). Общепризнано и не поддаётся сомнению, что такие системные заболевания как анкилозирующий спондилит (антиген В27, относительный риск развития заболевания 90 %), ревматоидный артрит (DR8, относительный риск 8,1 %), целиакия (антиген DR3, относительный риск 21 %) являются примерами HLA-ассоциированных заболеваний. За последние два года опубликованы исследования, в результате которых с помощью методов глубокого секвенирования были выявлены устойчивые ассоциации между определёнными МНС II аллелями, дефицитом IgA и предрасположенностью к воспалительным заболеваниям кишечника, таких как болезнь Крона и язвенный колит.

С МНС II генотипом связывают формирование индивидуальной микробиоты кишечника, которая, в зависимости от состава, также может являться способствующим и поддерживающим фактором в развитии ряда хронических патологий. Исходя из этого, можно говорить, об дисбиоз-опосредованном влиянии МНС-генотипа на развитие ряда хронических заболеваний.

Микрофлора кишечника

Микробиоту кишечника делят на индигенную и факультативную. Разнообразие субпопуляций входящих в состав индигенной микрофлоры является качественно стабильным. Микробы-симбионты составляющие эту группу встречаются в организме каждого человека и играют важную роль в метаболизме организма-хозяина и защите его от возбудителей инфекций. Соответственно субпопуляции относящиеся к факультативной группе могут присутствовать в организме, однако их состав не является постоянным — он может меняться, вплоть до полного отсутствия тех или иных видов микроорганизмов.

Микробиоту кишечника анатомически подразделяют на пристеночную, состоящую из микроорганизмов, колонизирующих слизистую оболочку кишки, и полостную — из организмов, колонизирующих просвет кишечника. Полостная микрофлора на данный момент наиболее изучена. Её характерной чертой является то, что на протяжении ЖКТ она весьма неоднородна и чувствительна к действию тех или иных экзогенных и эндогенных факторов.

Пристеночная микрофлора кишечника изучена недостаточно, однако именно она, обладая более выраженным разнообразием и стабильностью состава, играет главную биологическую роль в организме. Пристеночный микробоитоп, формируя колонии на апикальной части энтероцитов в муционовом слое, существует в виде своеобразной биологической пленки, которая состоит из микробных тел и экзополисахаридного матрикса. Подобные плёнки участвуют в образовании кишечного барьера и являются его важной частью.

Колонии микроорганизмов пристеночного микробоитопа тесно взаимодействуют с иммуноцитами кишечной стенки. Это взаимодействие является важнейшим в развитии иммунной системы организма в процессе онтогенеза и определяет состав его микрофлоры.

Полостной и пристеночный микробиотопы — две неидентичных, но взаимосвязанных популяции. Между ними происходит постоянный обмен микроорганизмами, в результате чего формируется индивидуальный вариант нормальной кишечной микрофлоры. Применяя культуральные исследования микрофлоры кишечника можно лишь отчасти изучить разнообразие видов просветной микрофлоры, тогда как для изучения пристеночной микрофлоры необходимо использование методов молекулярно-генетического анализа. Согласно последним данным — микробный биоценоз кишечника человека в значительной мере генетически детерминирован. Предполагают связь с тем, что бактерии взаимодействуют с различными мембран-ассоциированными молекулами, локализованными в муциновом слое. Своеобразие этих молекул обусловлено генетически, о чем говорит наличие почти полностью идентичной анаэробной и аэробной микрофлоры у однояйцевых близнецов. У разнояйцевых близнецов состав микрофлоры не идентичен.

Исследования последних лет, проводимые на мышах, показывают, что одной из важных генетических составляющих в формировании индивидуальной микробиоты кишечника особи является MHC (H2). Между конгенными линиями мышей, имеющих общий генетический фон (чистая линия BALB/C), но различающихся по генотипу Н2, соответственно, H2bb, H2dd и H2kk, наблюдаются явные различия при оценке иммунных параметров, связанных с образованием высокоафинных sIgA. В частности, показано, что генотип H2 влияет на клеточный состав пейеровых бляшек мышей. В линиях H2bb, в отличии от линий H2dd и H2kk, значительно возрастает численность Tfh клеток, центробластов и плазмобластов, продуцирующих sIgA. От МНС II генотипа зависит степень экспрессии молекул МНС II на антигенпредставляющих клетках. А на дендритных клетках и В-наивных лимфоцитах H2kk линии мышей экспрессия МНС 2 значительно снижена, по сравнению с мышами H2dd и H2bb. При этом следует исключить эпистатическое действие со стороны не-Н2 генов в линии BALB/C на гены Н2, так как подобная закономерность наблюдается в конгенных линиях с аналогичными Н2-генотипами, но полученных и имеющих генетический фон других чистых линий.

Также между разными конгенными линиями (по Н2), может наблюдаться значительно разное количественное содержание sIgA в муциновом слое и кале. Молекулярно-генетический анализ микробиоты кишечника разных конгенных линий также указывает на количественную и качественную зависимость структуры сообществ от Н2 генотипа. Причём качественное различие наиболее значительно при анализе пристеночной микрофлоры. Тогда как при анализе полостной микрофлоры наиболее постоянной в видовом отношении наблюдается варьирование в количественном составе сообществ. Стоит отметить, что разнообразие исследуемых биотопов, напрямую зависит от количества sIgA: чем выше концентрация sIgA, тем выше разнообразие.

MHC и колонизационная резистентность

Микрофлора кишечника выполняет важные физиологические функции. Основным защитным механизмом микрофлоры кишечника является создание в нем колонизационной резистентности. Под колонизационной резистентностью понимают совокупность механизмов, придающих стабильность нормальной микрофлоре и обеспечивающих предотвращение заселения организма хозяина патогенными либо условно-патогенными микроорганизмами.

Колонизационная резистентность микрофлоры в значительной степени зависит от качественной и количественной совокупности микробных сообществ, входящих в её состав. Нарушение колонизационной резистентности соответственно ведёт к процессам дисбиоза, воспалительным процессам, нарушению метаболизма, а также значительному уязвлению макроорагнизма перед экзогенными возбудителями инфекционных заболеваний. Таким образом МНС, обуславливая процессы акцептивного иммунитета, может опосредованно влиять на процессы колонизационной резистентности кишечника и предрасположенность индивида, например, к тому или иному типу кишечных инфекций. Это наиболее ярко подтверждается в экспериментах заражения конгенных по Н2 линий мышей Sе. Typhimurium. Восприимчивость, тяжесть инфекционного заболевания и летальность в разных линиях, имеющих общий генетический фон, но обладающих разным H2 генотипом, в значительной степени проявляется по-разному. Любопытен тот факт, что активация иммунных процессов в линиях с разным Н2 генотипом может происходить приблизительно одинаково, тогда как тяжесть заболевания при этом будет варьировать и не всегда находиться в обратном отношении с выраженным иммунным ответом со стороны макроорганизма. Исходя из этого, возможен вывод о том, что значительная роль в восприимчивости организма к острой кишечной инфекции зависит от состава его микрофлоры, обусловленной генами главного комплекса гистосовместимости. Это наиболее ярко подтверждают опыты по трансплантации микробных сообществ из особей невосприимчивой линии в особей восприимчивой линии. В результате чего у вторых значительно снижается восприимчивость, тяжесть течения и летальность при заражении Sе. Typhimurium.

Механизмы

Влияние генов МНС II на композицию микробных сообществ кишечника реализуется за счёт координирующего участия молекул МНС II в процессах взаимодействия дендритных клеток, Th17, Т-фолликулярных хелперов и В-клеток. Результатом этих процессов в норме является выработка высокоспецифичных IgA. Репертуар IgA играет наиболее значимую роль в контроле количества и разнообразия микробных сообществ МК. Важную роль в регуляции иммунного ответа по отношению к комменсалам играют субпопуляции CD4+ Т-клеток, такие как Treg. В последнее время, выявлена ранее недооцененная роль молекул МНС II в антигенной презентации врожденных лимфоидных клеток (ILC). Клетки третьего типа ILC кишечника с помощью МНС II инактивируют комменсал-специфические Т-клетки, тем самым участвуя в процессах мукозальной толерантности.

 

Литература:

 

1.      Ярилин А. А. Иммунология М.: ГЭОТАР-Медиа, 2010. — 287 с.

2.      Основы общей иммунологии: Учебное пособие для студентов медицинских вузов М.: ПедиатрЪ, 2014.

3.      Болдырева М. Н. HLA (класс II) и естественный отбор. «Функциональный» генотип, гипотеза преимущества «функциональной» гетерозиготности: дис. д.м.н.: 14.00.36. − М., 2007.

4.      Киселева Е. П. Акцептивный иммунитет — основа симбиотических взаимоотношений // Инфекция и иммунитет 2015, Т. 5, № 2, с. 113–130

5.      JasonL. Kubinak, W. ZacStephens, RaySoto, CharissePetersen, TysonChiaro, LashaGogokhia, RickeshaBell, NadimJ. Ajami, JosephF. Petrosino, LindaMorrison, WayneK. Potts, PeterE. Jensen, RyanM. O’Connell1 & JuneL. Round. MHC variation sculpts individualized microbial communities that control susceptibility to enteric infection. Nature Communications 23 Oct 2015 DOI: 10.1038/ncomms9642

6.      Daniel I. Bolnick, Lisa K. Snowberg, J. Gregory Caporaso, Chris Lauber, Rob Knight And W Ill Iam E. Stutz. Major Histocompatibility Complex class IIb polymorphism influences gut microbiota composition and diversity. Molecular Ecology (2014) 23, DOI: 10.1111/mec.12846

7.      MatthewR. Hepworth, LaurelA. Monticelli, ThomasC. Fung, Carly G. K. Ziegler, StephanieGrunberg, RohiniSinha2, AdrianaR. Mantegazza, Hak-LingMa, AlisonCrawford, JillM. Angelosanto, E. JohnWherry, PandelakisA. Koni, FredericD. Bushman, CharlesO. Elson, GérardEberl, DavidArtis, andGregoryF. Sonnenberg. Innate lymphoid cells regulate CD4+ T cell responses to intestinal commensal bacteria. Nature. 2013 June 6; 498(7452): 113–117. doi:10.1038/nature12240.

Обсуждение

Социальные комментарии Cackle