Потребление населением табакосодержащих изделий обоснованно считается общественным злом, с которым следует бороться. Что касается главного активного вещества табака — никотина, то он известен как стимулятор никотиновых рецепторов, запускающих много разных физиологических процессов, необходимых для жизнедеятельности организма. Никотин активирует или запускает никотиновые, мускариновые, адрено- и серотониновые рецепторы [1]. Воздействие никотина на курящих включает временное снятие чувства беспокойства, раздражительности, неспособности сосредоточиться, возникающих при отказе от его употребления, даже на короткий период времени. Ввиду того, что при болезни Альцгеймера М-холинореактивная система недостаточно тонизирована, а Н- и М-холинопозитивные вещества проявляют положительный терапевтический эффект, в литературе имеется достаточно много сведений о позитивном воздействии никотина на пациентах с болезнью Альцгеймера, с умеренно сниженной когнитивной функцией [2]. Имеется несколько способов введения никотина, включая трансдермальное [3]. Сведения об эффективности никотина противоречивы, но до последнего времени появляются литературные данные посвящённые этой проблеме [4].
В ИХРВ АН РУз налажен выпуск нескольких холинопозитивных средств, в числе которых цитизин и серия его производных, галантамин, дезоксипеганин и интерес к расширению объёма знаний по фармакологии этих веществ оправдан. Поиск возможностей расширения показаний к применению подобных веществ также актуален. В отделе фармакологии и токсикологии ИХРВ были начаты исследования по изучению влияния этих веществ на физиологический и психофармакологический статус животных в эксперименте. Исследования были начаты с использованием никотина, который вводился в дозе 5 мг/кг на протяжении 37 дней вместе с пищей. Каждые 7–10 дней измерялись двигательная активность по методу Лапина и соавт. [5], регистрировалась динамика изменений массы тела на протяжении опыта, Влияние вещества на чувство тревоги исследовалось по методам P.Sanberg et al., [6] и Т.Kilfoil et al., [7]; изучалось влияние никотина на продолжительность снотворного действия этаминала-натрия, и на выраженность галоперидоловой каталепсии в тесте по продолжительности сохранения «позы лектора».
Результаты исследования
1. Влияние никотина на прирост массы тела. мышей
При продолжительном введении никотина 5 мг/кг внутрь у белых мышей при каждом измерении отмечался более быстрый прирост массы тела, по сравнению с контрольными мышами, особенно заметный на протяжение первых 2-х недель опыта. Если контрольные мыши за 37 дней прибавили в весе на 10–12 %, то на фоне никотина более 50 % (см.рис. 1).
Рис. 1. Влияние никотина при длительном введении на массу тела белых мышей
2. Изучение влияния никотина на двигательную активность
Опыты, проведенные на белых мышах по методу Лапина и соавт. [5] показали, что на фоне хронического введения никотина во всех опытах двигательная активность опытных мышей была более выраженной по сравнению с контрольными (см. рис. 2). Из рис. 2 видно, что разница в двигательной активности постоянно нарастала и в конце опыта была наиболее выражена и превышала 100 %.
Рис. 2. Влияние никотина при длительном введении на двигательную активность белых мышей
3. Влияние никотина на снотворное действие этаминала-натрия
В данном опыте этаминал-натрия вводился в дозе 40,0 мг/кг в/б. У контрольных мышей средняя продолжительность сна составила 49 (40,5 ÷ 59,3) мин. На фоне введения никотина на протяжение 16 дней 2 мыши из 5 вообще не спали, а средняя продолжительность сна у уснувших составила 18 (14,2 ÷ 22,9) мин. (см. рис. 3)
Рис. 3. Влияние никотина на снотворное действие этаминала — натрия у белых мышей (16 — й день введения).
4. Влияние никотина на галоперидоловую каталепсию
В опытах с галоперидолом на белых мышах на фоне хронического введении никотина продолжительность каталепсии составила 40–50 сек. была укороченной примерно на 60 % по сравнению с контрольными мышами (см. рис. 4).
Рис. 4. Влияние никотина 5,0 мг/кг (23 -й день) на продолжительность галоперидоловой каталепсии.
5. Изучение анксиолитического действия
Противотревожное действие никотина изучалось в 2-х модификациях — методом Р.Sanberg et al. [6] и методом Т.Кilfoil et al. [7].
5.1. Метод Р.Sanberg заключался в смене привычной обстановки, т. е. крысы забирались из привычной клетки и рассаживались поодиночке под проволочные колпаки (18–20 см) на поверхность стола на 1 час, по истечению которoго подсчитывалось число выделенных каловых болюсов у каждой крысы и высчитывалось среднее число болюсов по группам. Известно, что в нормальном состоянии крысы выделяют около 0,8–1,2 болюса за 1 час. Было установлено, что в контрольной группе после рассаживания отмечалось выделение 3,8 болюса на 1 крысу, а в группе на фоне никотина лишь 0,4 болюса. Этот факт свидетельствует об отсутствии чувства тревоги крыс при смене привычной обстановка на фоне введения никотина. (см. рис. 5).
Рис. 5. Влияние никотина на число выделенных болюсов
5.2. По методу Т.Кilfoil чувство тревоги вызывалось введением коразола 25 мг/кг п/к с последующим высаживанием в крестообразный лабиринт с 2 тёмными и 3-мя светлыми отсеками. Чувство тревоги выражалось в предпочтении мышами тёмного отсека и редкими переходами из камеры в другую камеру. В опыте по изучению противотревожного действия никотина тревожность мышей, вызванная коразолом на фоне никотина устранялась и выражалось в более продолжительном нахождении в светлом отсеке и более частых переходах из камеры в камеру (см. таб. 1).
Таблица 1
Влияние никотина на чувство тревоги по T.Kilfoil
|
Препарат, доза 1 |
Время нахождения отсеках в сек |
Число переходов из камеры в камеру IV |
Соотношение времени нахождения в светлой и тёмной камерах V |
|
|
светлые отсеки II |
Темные отсеки III |
|||
|
Чистый контроль (дист. вода) |
46 |
70 |
6,2 |
46/70 = 0,66 |
|
Коразол 25,0 мг/кг п/к |
12 |
102 |
3,4 |
12/102 = 0,11 |
|
Никотин 5,0 мг/кг (30дней) +коразол 25,0 мг/кг |
42 |
71 |
11,4 |
42/71 = 0,59 |
Обсуждение.
Ввиду того, что в ИХРВ АН РУз налажен выпуск нескольких холинопозитивных средств, относящихся к разным химическим и фармакологическим классам а также ввиду того, что все холинопозитивные средства, включающие Н- и М- холиностимуляторы, антихолинэстеразные вещества в большей или меньшей степени применяются в практической медицине, выявление особенностей каждого из них на фармакологический и психоэмоциональный статус является актуальной задачей в свете возможного расширения показаний к их дифференцированному применению в конкретных случаях медицинской практики. Представленная работа является определенным вкладом в поставленную задачу.
Изучение влияния длительного введения никотина в дозе 5 мг/кг внутрь вместе с пищей на общее и психоэмоциональное состояние показало, что в целом, отмечалась тонизация физического и психоэмоционального состояния белых крыс и мышей. Тонизация физического состояния выражалась в повышении двигательной активности, антагонизме к снотворному эффекту этаминала-натрия. Сюда же можно отнести и меньшую чувствительность мышей к каталептогенному действию галоперидола. Психостеническое действие никотина выражалось в противотревожном действии, проявившемся в опытах, как в опытах по Sanberg, так и по Kilfoil. В последних опытах на фоне никотина полностью устранялось чувство тревоги, усиленное коразолом, в то время как контрольные мыши на фоне коразола предпочитали находиться в тёмной камере. Прирост массы тела мышей на фоне хронического введения никотина с пищей противоречил известному правилу, что у курильщиков масса тела снижена, в то время как при прекращении курения наоборот, масса тела быстро увеличивается. Очевидно, при продолжительном введение никотина вместе с пищей, которую мыши принимают в любое время суток, имеют место другие механизмы действия никотина. Улучшение памяти при её ослаблении у некоторых категории пациентов при помощи холинопозитивных средств широко известно и обсуждаемо, в то время как влияние никотина на физическое и психическое состояние изучено в меньшей степени, и данная работа является определённым вкладом в фармакологические свойства никотина при длительном введении в эксперименте. Углубление знаний о физиологических и психофармакологических свойствах никотина, а также выявление особенностей фармакологического действие других холинопозитивных средства представляет интерес как вклад в фундаментальную и прикладную фармакологию.
Литература:
1. Jarvik M. / Beneficial effects of nicotine. / Br. J. Addict. 1991 May; 86(5): 571–574.
2. Wilson A., Langley L., Monley J, et al. / Nicotine patches in Alzheimer’s disease: pilot study on learning, memory, and safety. // Pharmacol. Biochem. Behav. 1995 Jun — Jul; 51(2–3): 509- 514.
3. White H., Levin E. / Four — week nicotine skin patch treatment effects on cognitive performance in Alzheimer’s disease. // Psychopharmacology (Berl). 1999 Apr; 143 (2): 158–165.
4. Gao J., Adam B., Terry A. / Evaluation of nicotine and cotinine analogs as potential neuroprotective agents for Alzheimer’s disease. // Bioorg. Med. Chem. Lett. 2014 Mar 15; 24 (6): 1472–1478.
5. Лапин И. П., Слепокуров М. В. / Анксиогенная активность фенилэтиламина в тесте социальной изоляции на мышах. // Фармакол. и токсикол. 1991, т. 54, № 6, с. 9–11.
6. Sanberg P., Russel K., Hagenmeyer-Houser S. / Neuroleptic induced emotional defecation, effect of scopolamine and haloperidol. // Psychopharmacology 1989, v. 99, No 1, p. 60–63.
7. Kilfoil T., Michel A., Montgomery D., Whiting R. / Effect of anxyolyic and anxyogenic drugs on exploratory activity a simple model of anxiety in mice. // Psychopharmacology, 1989, v. 28, No 9, p.901–905.
