Библиографическое описание:

Ходжакулиев Б. Г., Бегенчева Г. О., Ахмедова Д. М., Мухаммедов М. Б., Кулыева Э. С. Клиническое значение гиперурикемии и обмена мочевой кислоты в патологии сердечно-сосудистой системы // Молодой ученый. — 2014. — №18. — С. 178-184.

 

В последние годы возрастает интерес к изучению пуриного обмена и конечного его продукта — мочевой кислоты (2,6,8-триоксипурина). Это связано с тем, что наблюдается рост как бессимптомной, так и клинически манифестнойгиперурикемии, представляющей биологическую аномалию, свойственную только человеку. По данным разных исследователей гиперурикемия выявляется у 3–38 % людей [1,4,12,30] причем уровень мочевой кислоты в крови зависит от возраста, пола, типа питания и многих других факторов. Содержание мочевой кислоты является результирующей величиной поступления пуринов в организм с пищей, их синтеза и выделения. Нарушение пуринового обмена вносит существенный вклад в прогрессирование почечного процесса и артериальной гипертонии (АГ) [2,17,35].

Гиперурикемия — признак уже имеющегося повреждения почек, и при отсутствии определенно установленной другой причины почечной патологии может рассматриваться как первичный уратный тубулоинтерстициальный нефрит, как правило, сопровождающийся повышением АД.

Мочевая кислота (МК) в сыворотке крови находятся в двух формах: свободной (более 3/4) и связанной с белками. Пурины могут поступать в организм с пищей или синтезироваться в нем. Основным источником биосинтеза пуринов служит фосфорибозилпирофосфат и глутамин, из которых образуется инозиновая кислота. Эта кислота расщепляется непосредственно до гипоксантина и ксантина (предшественников мочевой кислоты) под влиянием фермента ксантиноксидазы или превращается в адениловую и гуаниловую кислоты, расщепляющиеся также до гипоксантина и ксантина [11]. Путем механизма обратной связи нуклеозиды контролируют начало цикла, чем поддерживают определенный уровень мочевой кислоты [15].

Из общего количества мочевой кислоты (более 1 грамма) ежесуточно обменивается около 50–70 %. Большая часть ее (примерно 2/3) элиминируется почками, а меньшая разрушается главным образом в пищеварительном тракте, расщепляясь до углекислого газа и аммиака [16]. Энтериальныйуриколиз является компенсаторным феноменом при нарушении почечной экскреции мочевой кислоты [21]. Процесс уриколиза происходит в печени, легких, почках, а также может быть и в других органах и тканях под воздействием ферментов, в первую очередь пероксидазы и цитохромоксидазы [25].

В норме только часть профильтровавшейся в клубочках мочевой кислоты (менее1/4) экскретируется с мочой. Почти вся мочевая кислота реабсорбируется в проксимальных канальцах [26]. Незначительное количество выделяется с потом, мокротой, кишечным соком и желчью [33]. По мнению некоторых исследователей [52] процесс выделения мочевой кислоты через почки можно делить на следующие фазы: полную фильтрацию мононатриевого урата; полнуюреабсорбцию в проксимальных канальцах; активную секрецию и вновьреабсорбцию в проксимальных канальцах, но дистальнее первичной реабсорбции [16].

При физиологических условиях фильтрованные ураты почти полностью реабсорбируются, и уровень экскреции мочевой кислоты таким образом определяется соотношением секреции и реабсорбции секретированных уратов [18]. Повышение урикемии влечет за собой относительное замедление канальцевой секреции уратов при неизмененной реабсорбции, что в итоге приводит к понижению их элиминации [49].

Повышенный уровень мочевой кислоты в крови может быть связан с недостаточностью глютаминазы, которая трансформирует глютамин в глютаминовую кислоту и аммиак, и гипоксантин-гуанинфосфорибозилтрансферазы(ГГФТ), обеспечивающей синтез пуриновых оснований (гипоксантина и гуанина) в нуклеотиды (инозинмонофосфат и гуанозинмонофосфат), с дефицитом урикиназы, переводящий мочевую кислоту в более растворимый аллантоин, а также с повышенной активностью ксантиноксидазы, которая окисляет гипоксантин в ксантин и мочевую кислоту, и фосфорибозилпирофосфатсинтетазы, которая ускоряет процесс синтеза фосфорибозилпирофосфата из аденозинтрифосфата и рибозо-5-фосфата [26]. KangDH, NakagawaTetal. [35] высказали предположение о связи повреждающего действия гиперурикемии с прямым нефротоксическим влиянием мочевой кислоты.

Выделяют 3 основные клинические формы гиперурикемии: бессимптомную, артритическую (острая и хроническая подагра) и висцеральную (почечная, сердечно-сосудистая и пр.) [40]. Следует отметить, что повышение уровня мочевой кислоты в крови может быть преходящим и постоянным. В настоящее время имеется много публикаций о симптоматических гиперурикемиях.

По результатам проведенного многофакторного регрессивного анализа данных обследования почти 70 тысяч людей была установлена сложная взаимосвязь содержания мочевой кислоты в крови с функцией почек [34]. Причем с возрастом эта взаимосвязь увеличивалась. Также была обнаружена корелляция уровня урикемии с артериальной гипертензией и гиперхолестеринемией [36,37].

Gulleton B. F. et al. (1999) обследовав 300 случайных амбулаторных больных, зарегистрировал гиперурикемию в 23 % случаев. При этом 5 % этих пациентов составляли лица со вторичной гиперурикемией, причинами возникновения которой могут быть: резкое увеличение мочевой кислоты в крови при повышенном клеточном распаде любого рода; уменьшение выделительной функции почек; различные обменные нарушения; респираторный ацидоз [32].

В исследовании BakerJ.F. et al. (2005) концентрация мочевой кислоты была изучена более чем у 2000 больных [11]. Частота гиперурикемии у обследованных больных составила 1:5, причем ее вторичный генез был установлен в 95 % случаев. Наиболее часто повышение уровня мочевой кислоты наблюдалось при почечной недостаточности (22,7 %). Повышение уровня мочевой кислоты при реакции на медикаменты было обнаружено у 13,7 %, при ацидозе — у 13 %. Еще реже гиперурикемия встречалась при злокачественных опухолях и миелопролиферативных заболеваниях (4 %), циррозе печени (2,2 %), псориазе (0,6 %). В 14,2 % случаев причина гиперурикемии не была установлена.

Повышение урикемии вызывает относительное замедление канальцевой секреции уратов при неизменной реабсорции, что в итоге приводит к понижению их элиминации [49]. Гиперурикемия является причиной уратного и оксалатногоуролитиаза [47].

Протеинурия и снижение концентрационной функции почек выявляются более чем у 1/3 людей с «бессимптомной» гиперурикемией т. е. в 4 раза чаще, чем у остальных лиц [44]. Бугаева Н. В. (1996) и Донсков А. С. и соавт. (1999) выявила связь между уровнем урикемии и клиническим вариантом гломерулонефрита [2,4].

Наибольший уровень мочевой кислоты наблюдался при нефротической и смешанной формах заболевания, а также при появлении почечной недостаточности. Дроздовым В. Н. (1999) было установлено раннее появление гиперурикемии при остром гломерулонефрите [5].

Choi H. K. et al. (2005, 2007) обнаружили гиперурикемию у 11 из 90 больных алкогольной нефропатией и у 6 из 20 больных нефропатией при бактериальном эндокардите. У пациентов с бактериальным эндокардитом было обнаружено нефротоксическое влияние избыточного количества мочевой кислоты в крови на поражение интерстициальной ткани почек. Наибольший уровень урикемии отмечался при быстропрогрессирующем течении почечного процесса [17,19].

Резкое ограничение диуреза, сдвиг рН мочи, гипернатриемия могут привести к осаждению кристаллов мочевой кислоты в почках, что вызывает развитие нефролитиаза и кристаллурии с обструкцией почечных канальцев и выключением части нефронов [54].

Как показали исследования В. Т. Emmersonetal. (1976), дальнейшее прогрессирование патологического процесса приводит к снижению клубочковой фильтрации и экскреции уратов с отложением их в области сосочков и формированием микротофусов, которые еще больше нарушают функцию нефронов [26].

Некоторые авторы, в частности DehghanA. etal. (2008) и SchumacherH.R. (2008) высказали предположение о возможности возникновения микротофусов в петле Генле. Снижение концентрации мочевой кислоты в канальцах вследствие усиленного ее выделения с мочой происходит в дистальной части нефрона [24,46].

Повышенный уровень мочевой кислоты, очевидно, связан также с почечной сосудистой резистентностью и имеет обратную зависимость от почечного кровотока. Уровень мочевой кислоты коррелирует с экскрецией альбуминов с мочой, которые являются предвестниками развития нефросклероза, а нарушение почечной гемодинамики предшествует нарушению метаболизма мочевой кислоты у больных с нефропатией [45]. Таким образом, гиперурикемия у больных с АГ наиболее вероятно отражает нарушение почечной гемодинамики.

Наряду с типичными поражениями почек при подагре возможно развитие изолированного почечного синдрома, в том числе с исходом в ХПН [14]. При вторичной подагре может возникнуть острая мочекислая блокада почек. Причиной ее является быстрое развитие массивной гиперурикемии и гиперурикозурии с преципитацией кристаллической или аморфной мочевой кислоты внутри тубулярного аппарата почек, в собирательных трубочках, что вызывает острую олигурическую почечную недостаточность [35].

Литературные данные позволяют сделать вывод о сложности патогенеза гиперурикемии и мочекислого нефролитиаза с ХПН. Вследствие снижения функциональной способности почек уменьшается реабсорбция мочевой кислоты в дистальных канальцах. Концентрация ее в дистальном отделе нефрона резко увеличивается. Это, в свою очередь, способствует преципитации мочевой кислоты в мочевых путях и приводит к закупорке их просвета [40,41,42,43].

MartinonF. etal. (2006)установили, что гиперурикемическая нефропатия наиболее часто проявляется неспецифическим хроническим интерстициальным нефритом, который связан с внутритубулярным отложением мочевой кислоты и с последующей ее миграцией в интерстиций [40].

По данным MazzaliM. (2002) кристаллы уратов в первую очередь скапливаются в межуточной ткани почек, и лишь потом в процесс вовлекается канальцевая система [41].

Гиперурикемия и гиперурикозурия очень быстро могут привести к функциональным и структурным изменениям в почках (прежде всего в виде мононуклеарной реакции интерстиция) которые способствуют ухудшению метаболизма уратов. Поэтому дальнейшее исследование поражения почек при гиперурикемии, в том числе и без признаков подагры (ассимптоматической гиперурикемии), по мнению Н. А. Мухина и др. (2001) представляет интерес с практической точки зрения [7].

Интерстициальные изменения почечной ткани связаны не только с нефротоксичным действием избыточного количества мочевой кислоты, но и с иммунологическими механизмами [39]. Доказана роль иммунных нарушений в развитие первичных тубулоинтерстициальных нефритов и гломерулонефритов.

Chen C. J. et al. (2006), Döring A.etal. (2008) характеризуют тубулоинтерстициальные нефриты как иммунные воспалительные заболевания стромы почек с деструкцией канальцев в ответ на повреждение тубулярной базальной мембраны [16,25].

StenvilkenP. (2002) считают, что роль закупорки мочеточников, внутриканальцевого отложения кристаллов уратов и нефротоксичного действия мочевой кислоты в развитии межуточного нефрита при гиперурикемии выше роли иммунных нарушений. В то же время существуют данные что у больных с первичным нефритом с гиперурикемией изменения иммунологических показателей были более выраженными, чем у больных без повышенного содержания мочевой кислоты в крови. Чаще определялись высокие титры антител к канальцевым антигенам, положительные реакции гиперчувствительности замедленного типа на антигены базальной мембраны капилляров клубочков и канальцевой фракции [51].

При проведении иммуногистохимических исследований биоптатов почек у половины больных гломерулонефритами с гиперурикемией было выявлено отложение С3- компонента комплемента и иммуноглобулинов, в то время, как у лиц с нормальной концентрацией мочевой кислоты в крови этого не наблюдалось [55]. В большинстве случаев отмечался склероз стромы, значительно чаще встречались атрофия эпителия, расширение просвета извитых канальцев и артериолосклероз. У части таких больных авторы допускали возможность развитие на определенном этапе классической подагры с типичными для нее суставными проявлениями. Отмечалось наличие иммунных комплексов на базальной мембране клубочков и в мезангиуме, субэпителиальных и мезангиальных электронноплотных депозитов. Это позволило авторам сделать предположение о возможности развития иммунокомплексного поражения почек на фоне нарушения обмена мочевой кислоты. Выраженные тубулостромальные повреждения усугубляют имеющийся у таких больных канальцевый транспорт мочевой кислоты и замыкают порочный круг.

При изучении гиперурикемии как фактора риска при подагрической нефропатии было установлено, что у больных с повышенной концентрацией мочевой кислоты в крови чаще наблюдались уролитиазный, протеинурический и гипертензивный типы нефропатии, а также хроническая почечная недостаточность. Наряду с тяжелыми тубулярными, интерстициальными и сосудистыми изменениями в патологический процесс закономерно возникали и в клубочках. У больных с нормальной концентрацией мочевой кислоты сосудистые повреждения были менее выраженными и реже встречались [23].

В исследовании National Healthand Nutrition Epidemiologic Study, в которые были включены 14000 пациентов, случайно выбранных с 1970 по 1971 год. Наблюдения проводились с момента включения в исследования до летального исхода. Первые результаты исследования, опубликованные в 1984 году, выявили связь между исходным уровнем мочевой кислоты и сердечно-сосудистыми исходами, но связь была независимо значимой только у женщин [9,10]. К 1992г показатель смертности увеличился более чем в 2 раза и была выявлена достоверная связь между уровнем мочевой кислоты и сердечно-сосудистыми событиями. Ранее выявленная только у женщин положительная связь уровня мочевой кислоты с сердечно — сосудистой заболеваемостью была обнаружена и у мужчин [27].

Пока ещё не решён вопрос о том, является ли высокий уровень мочевой кислоты независимым фактором риска развития коронарных заболеваний, случайным повышением или маркёром дегенеративных сосудистых заболеваний. Возможным механизмом влияния мочевой кислоты на коронарный риск является увеличение адгезии и агрегации тромбоцитов, антиоксидантной способности и образования свободных радикалов, оксидантный стресс и поражение почек при АГ [34]. Однако точный механизм пока не установлен.

В исследовании Кобалава Ж. Д. и соавт. [6] у больных с застой сердечной недостаточностью было выявлено, что мочевая кислота является наиболее сильным предиктором не только выживания, но и частоты госпитализаций. По мнению авторов уровень мочевой кислоты — более сильный предиктор исходов, чем фракция выброса или потребления кислорода.

В двух эпидемиологических исследованиях, в которые включались больные с АГ, выявили сильную независимую связь исходного уровня мочевой кислоты с сердечно–сосудистой заболеваемостью и смертностью. Кроме того было выявлено, что АГ у больных с нарушением пуринового обмена наблюдается значительно чаще (86,5 %) по сравнению без гиперурикемией (47,8 %). Столь высокую частоту АГ можно объяснить с одной стороны взаимосвязью между дисметаболизмом пуринов и повышением давления и с другой — наличием нефропатией [8]. При мультивариантном анализе увеличения уровня мочевой кислоты на 1 мг/дл увеличивает частоту сердечно — сосудистых событий на 10 % у больных с АГ, что равноценно повышению САД на 10 мм рт. ст. или повышению холестерина на 20 мг/дл [9]. Имеется предположение, что уровень мочевой кислоты увеличивается в результате того, что на последней фазе пуринового метаболизма образуются реактивные кислородные радикалы, которые играют важную роль в повреждении тканей, и их количество увеличивается у больных с АГ. Мочевая кислота может также влиять на атеросклеротический процесс путем влияния на выработку цитокинов [44]. Повышение уровня мочевой кислоты у больных с АГ возникает вследствие нарушения почечной экскреции, а именно уменьшения канальцевой секреции МК [31,44]. Такое снижение секреции может быть связано с повышением канальцевой реабсорбции натрия, индуцированной инсулином. Селективная инсулинорезистентность характена для пациентов с АГ, а инсулин обладает сильным натрий удерживающим эффектом, который сопровождается снижением почечной экскреции мочевой кислоты. Гиперинсулинемия также способна повышать активность симпатической нервной системы, которая может способствовать повышению уровня мочевой кислоты.

Повышение уровня мочевой кислоты усиливает оксигенацию липопротеидов низкой плотности (ЛНП) и способствует липидной пероксигенации. Оксидантный стресс и повышение оксигенации ЛНП в стенке артерий может играть роль в прогрессировании атеросклероза. Мочевая кислота может быть вовлечена в адгезию и агрегацию тромбоцитов. Предполагают, что гиперурикемия повышает риск коронарного тромбоза у больных с уже имеющимся коронарными заболеваниями [13].

По мнению Aldrerman M. H. (2001) повышение уровня МК отражает повреждение эндотелия. Эндотелиальная дисфункция, проявляющаяся снижением эндотелий-зависимой сосудистой релаксации в результате действия NO, обычна для больных с СД и АГ и играет важную роль в развитии атеросклероза [9]. В эндотелиальных клетках присутствует ксантин-оксид, который является генератором свободных кислородных радикалов. Уровень мочевой кислоты и ксантин-оксид определяются в большей концентрации в сосудах, пораженных атеросклерозом, чем в здоровой сосудистой ткани [5]. Если этот механизм верен, то повышение уровня мочевой кислоты может быть точным маркёром биологического феномена, тесно связанного с прогрессированием атеросклероза, не являясь непосредственно причиной развития процесса сосудистого повреждения, в котором может быть виновен ксантин-оксид [9].

По данным исследования PreCIS, в которые были включены 3098 больных с высоким кардиоваскулярным риском, а период наблюдения составил 14262 человеко-лет, повышение исходного уровня мочевой кислоты на 1мг/дл ассоциировалось с увеличением на 39 % риска смерти независимо от других известных факторов риска [38].

Особенно значительна роль гиперурикемии, как независимого фактора риска сердечно-сосудистой смертности у больных с ИБС и хронической сердечной недостаточностью (ХСН), опубликованные в 2008г. данные когортного исследования MONIKA/KORA показали, что у больных с документированной ИБС повышение уровня мочевой кислоты независимо от других известных факторов риска ассоциировалось с достоверным и значительным увеличением как сердечно-сосудистой, так и общей смертности. У больных с инфарктом миокарда и элевацией сегмента ST повышенный уровень мочевой кислоты — мощный и независимый предиктор неблагоприятного исхода. В этом же исследовании было показано, что бессимптомная гиперурикемия является независимым предиктором смертности у больных ХСН. При повышении уровня мочевой кислоты более 9,5 мг/дл риск смертности в течение года возрастал в 7 раз. Гиперурикемия согласно этому исследованию является более значимым предиктором смертности, чем ФВЛЖ, несмотря на то, что уровень мочевой кислоты имел с ней сильную отрицательную корреляцию и положительную с давлением в легочной артерии. Однако зависимости от концентрации мочевой кислоты и эхокардиографическими показателями различий не было обнаружено, но было выявлено достоверное различие в относительной толщины стенки, а толщина задней стенки ЛЖ и межжелудочковой перегородки были незначительно выше у больных с гиперурикемией [8].

RuilopeL.M. и соавт. установили, что ДАД и индекс ММЛЖ линейно коррелируют со скорость клубочковой фильтрации и выявленной микроальбуминурией у больных АГ. В то же время они не связаны ни с полом, ни с массой тела, ни с содержанием общего холестерина, триглицеридов и апо-В-липопротеинов [44].

По данным Донскова А. С. и соавт [3] ИММЛЖ выше у больных АГ с нарушением обмена мочевой кислоты, при отсутствии достоверных различий по индексу массы тела.

Представленные литературные данные отражают большое практическое значение исследования обмена мочевой кислоты в организме, его роли в развитии ХПН. Дальнейшее изучение данной проблемы возможно выявит влияние уровня мочевой кислоты на развитие сердечно-сосудистой патологии.

 

Литература:

 

1.      Бильченко А. В. Гиперурикемия как фактор риска сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности. Русский Медицинский Журнал. 2009; 10; с. 46–48.

2.      Бугаева Н. В. Диагностика уратной нефропатии у больных с синдромом артериальной гипертензии: Дисс. …канд. мед, наук. — М., 1996.

3.      Донсков А. С., Балкаров И. М., Голубь Г. В. Связь между массой миокарда левого желудочка и нарушением обмена мочевой кислоты у больных артериальной гипертонией. Тер. арх. 2001; 6: 31–33.

4.      Донсков А. С., Балкаров И. М., Фадина З. М. и др. Уратное поражение почек и метаболические сдвиги у пациентов с артериальной гипертонией. Тер. арх. 1999; 6: 53–56.

5.      Дроздов В. Н. Обмен мочевой кислоты у больных гипертонической болезнью с метаболическим синдромом. Автореф. дисс… на соиск. учен. степ. канд. мед. наук. Москва. 1999.

6.      Кобалава Ж. Д., Толкачева В. В., Караулова Ю. Л. Мочевая кислота — маркер и/или новый фактор риска развития сердечно-сосудистых осложнений? РМЖ 2002; 10: 431–436.

7.      Мухин Н. А., Моисеев С. В., Фомин В. В. Гипергомоцистеинемия как фактор риска развития заболеваний сердечно-сосудистой системы. // Клин. Медицина. — 2001. — № 6. — С.7–14.

8.      Ходжакулиев Б. Г., Аннаев Б. Х., Бегенчева Г. Ремоделирование миокарда у больных с хронической почечной недостаточностью в додиализной стадии и факторы, влияющие на нее. Кардиология Узбекистана, 2011, № 1–2, с. 126

9.      Alderman M. H. Serum Uric Acid As a Cardiovascular Risk Factor for Heart Disease. Current Hypertension Reports 2001, 3: 184–189.

10.  Alderman M. H., Cohen H., Madhavan S., Kivlighn S: Serum uric acid and cardiovascular events in successfully treated hypertensive patients. Hypertension 1999, 34: 144–150.

11.  Baker JF, Krishnan E, Chen L et al. Serum uric acid cardiovascular disease: recent developments, and where do they leave us? Am. J. Med. 2005; 118: 816–26.

12.  Becker MA, Schumacher HR, Jr. Wortmann RL, et al. Febuxostat compared with allopurinol in patients with hyperuricemia and gout. N Engl J Med 2005; 353:2450–61.

13.  Butler R, Morris AD, Belch JJF et al.: Allopurinol normalizes endothelial dysfunction in tipe 2 diabetics wild hypertension. Hypertension 2000, 35: p746–751.

14.  Canella G., Paoletti E., Delfino R.et al. Prolonged therapy with ACE inhibitors indused a regression of left ventricular hypertrophy of dialyzed uremic patients independly from hypotensive effects // Am. J. Kidney Dis. — 1997. — Vol. 30. — P. 659–664.

15.  Caulfield MJ, Munroe PB, O`Neill D, et al. SLC2A9 is a high-capacity urate transporter in humans. PloS Med 2008; 5:e197.

16.  Chen CJ, Shi Y, Hearn A, et al. My D88-dependent Il-1 receptors signaling is essential for gouty inflammation stimulated by monosodium urate crystals. J Clin Invest 2006; 116: 2262–71.

17.  Choi HK, Atkinson K, Karlson EW, et al. Obesity, weght change, hypertension, diuretic use, and risk of gout in men: the health professional follow-up study. Arch Intern Med. 2005; 165: 742–8.

18.  Choi HK, Atkinson K, Karlson EW et al. Purine-rich foods, dairy and protein intake, and the risk of gout in men. N Engl J Med 2004; 350: 1093–103.

19.  Choi HK, Curhan G. Independent impact of gout on mortality and risk for coronary heart disease. Circulation 2007; 116: 894–900.

20.  Choi HK, Gao X, Gurhan G. Vitamin C intake and the risk of gout in men: a prospective study. Arch. Intern. Med. 2009; 169: 502–7.

21.  Dalbeth N, Kumar S, Stamp L, et al. Dose adjustment of allopurinol according to creatinine clearance does not provide adequate control of hyperuricemia in patients with gout. J Rheumatol 2006; 33:1646–50.

22.  Dalbeth N, Merriman T. Cristal ball gazing: new therapeutic targets for hyperuricaemia and gout. Rheumatology (Oxford) 2009; 48: 222–6.

23.  Dalbeth N, So A. Hyperuricaemia and gout: state of the art and future perspectives. Ann Rheum Dis 2010; 69: 1738–43.

24.  Dehghan A, Köttgen A, Yang Q, et al. Association of three genetic loci with uric acid koncentration and risk of gout: a genome-wide association study. Lancet 2008; 327: 1953–61.

25.  Döring A, Gieger C, Mehta D, et al. SLC2A9 influences uric acid concentrations with pronounced sex-specific effects. Nat Genet 2008; 40: 430–6.

26.  Emmerson B. T., Gordon R. B., Johnson L. A. Urate Kinetics in Hypoxanthine — guanine Phosphoribosyltransferase Deficiency: Their Significance for the Understanding of Gout // Quart. J. Med. — 1976. — Vol. 45. — P.49–61.

27.  Fang J, Alderman MH: Serum uric acid and cardiovascular mortality. The NHANES (Epidemiologic Follow-up Study,1971–1992. JAMA 2000, 283: p 2404–2410.

28.  Feig D. I., Soletsky B., Johnson R. J. Effect of allopurinol on blood pressure of adolescents with newly diagnosed essential hypertension: a randomized trial. JAMA 2008; 300: 924–32.

29.  Foley R. N., Parfrey P. S., Harnett J. D. et al. The prognostic importance of left ventricular geometry in uremic cardiomyopathy // J. Am. Soc. Nephrol. — 1995.- Vol. — 5- P. 2024–2031.

30.  France LV, Pahor M, Di Bari M, et al. Serum uric acid, diuretic treatment and risk of cardiovascular events in the Sistolic Hypertension in the elderly Program (SHEP). J Hypertens 2000, 18: 1149–1154.

31.  Garcia-Puig J., Ruilope L. M. Uric acid as cardiovascular risk factor in arterial hypertension. J. Hypertens. 1999, 17: 869–872.

32.  Gulleton BF, Larson MG, Kannel WB, Levy D. Serum uric acid and risk for cardiovascular disease and death: the Framingham Heart Study. Ann Intern Med 1999; 131: 7–13.

33.  Horl W. H. Uremic toxins: new aspects. J.Nephrol. 2000; 13 (Suppl 3): S83-S88.

34.  Johnson RJ, Kivlighn SD, Kim Y-G, et al.: Reappraisal of the pathogenesis and consequences of hyperuricaemia in hypertension, cardiovascular disease, and renal disease. Am. J. Kidney Dis. 1999, 33:p225–234.

35.  Kang DH, Nakagawa T, Feng L, et al. A role for uric acid in the progression of renal disease. J Am SocNephrol 2002; 13: 2888–97.

36.  Krishnan E, Baker JF, Furst DE, et al. Gout and the risk of acute myocardial infarction. Arthritis Rheum 2006; 54: 2688–96.

37.  Krishnan E, Svedsen K, Neaton JD, et al. Long-term cardiovascular mortality among middle-aged men with gout. Arch Intern Med 2008; 168: 1104–10.

38.  Li S, Sanna S, Maschio A, et al. The GLUT9 gene is associated with serum uric acid levels in Sardinia cohorts. PloS Genet 2007; 3:e194.

39.  Martinon F, Mayor A, Tschopp J. The inflammasomes: quardians of the body. Annu Rev Immunol 2009; 27: 229–65.

40.  Martinon F, Petrilli V, Mayor A, et al. Gout-associated uric acid crystals activate the NALP3 inflammasome. Nature 2006; 440: 237–41.

41.  Mazzali M, Jefferson JA, Vaziri ND, Johnson RJ. Mikrovascular and tubulointerstitial injury with chronic hypoxia indiced-hypertension.J Am Nephrol 2002; 13: 328A.

42.  Perez-Pozo SE, Schold J, Nakagawa T. et al. Excessive fructose intake induced the features of metabolic syndrome in healthy adult men: role of uric acid in the hypertensive response. IntObes (Lond) 2010; 34: 454–61.

43.  Rigatto C, Parfrey P. Foley R. et al. Congestive heart failure in renal transplant recipients: risk factors, outcomes, and relationship with ischemic heart disease /Am. Sac. Nephrol. 2002; 13: p 1084–1090.

44.  Ruilope L. M., Garcia-Puig J.: Hyperuricemia and Renal Function. Current Hypertension Reports. 2001; 3: 197–202.

45.  Schilitz C, Liote F, et al. Monosodium urate monohydrate crystal-induced inflammation in vivo: quantitative histomorphometric analysis of cellular events. Arthritis Rheum 2002; 46: 1643–50.

46.  Schumacher HR, Becker MA, Wortmann RL et al. Effects of febuxostat versus allopurinol and placebo in reducing serum urate in subjects with hyperuricemia and gout: a 28-week, phase II, randomized, double-blind, parallel-group trial. Arthritis Rheum 2008; 59: 1540–8.

47.  So A, De Meulemeester M, Pikhlak A, et al. Canakinumab for the treatment of acute flares in difficult-to- treat gouty arthritis. Arthritis Rheum 2010. Published Online First: 10 June 2010. Doi: 10. 1002/art. 27600.

48.  So A, De Smedt, Revas S et al. A pilot study of Il-1 inhibition by anakinra in acute gout. Arthritis. Res. Ther. 2007; 9:R28.

49.  Sorensen L. B. Gout secondary to chronic renal disease: Studies on urate metabolism // Ann. Rheum. Dis. -1980. — Vol. 39. — P.424–430.

50.  Stark K, Reinhard W, Grassl M et al. Common polymorphisms influencing serum uric acid levels contribute to susceptibility to gout, but not to coronary artery disease. PloS ONE 2009; 4:e7729.

51.  Stenvilken P.,WannerC.,Metzger T. et al. Inflamation and outcome in end-stage renal disease:impact of gender.Kidney Int.2002;62:1791–1798.

52.  Sundy JS, Becker MA, Baraf HS, et al. Reduction of plasma urate levels following treatment with multiple doses of pegloticase (polyethylene glycol-conjugated uricase) in patients with treatment — failure gout: results of a phase II randomized study. Arthritis Rheum 2008; 58: 2882–91.

53.  Terkeltaub R, Sundy JS, Schumacher HR, et al. The interleukin 1 inhibitor rilonacept in treatment of chronic gouty arthritis: results of a placebo-controlled, monosequence crossover, non-randomized, single-blind study. Ann Rheum Dis 2009; 68: 1613–17.

54.  Van der Harst P, Bakker SJ, de Boer RA et al. Replication of the five novel loci for uric acid concentrations and potential mediating mechanisms. Hum. Mol. Genet. 2010; 19:387–95.

55.  Wong KYK, MacWalter RS, Fraser HW, Crombie I, Ogston SA, Struthers AD. Urate predicts subsequent cardiac death in stroke survivors. Eur Heart J. 2002; 23:788–93.

Обсуждение

Социальные комментарии Cackle