Библиографическое описание:

Будневский А. В., Кравченко А. Я., Феськова А. А., Дробышева Е. С. Дислипидемия при субклинической гипофункции щитовидной железы и эффективность её коррекции заместительной терапией L-тироксином // Молодой ученый. — 2014. — №17. — С. 138-141.

Субклинический гипотиреоз (СГТ) — это клинико-лабораторный синдром, характеризующийся повышением уровня тиреотропного гормона (ТТГ) при нормальном уровне тироксина (Т4) и трийодтиронина (Т3). Большое количество работ посвящено исследованию нарушения обмена липидов при СГТ и влиянию заместительной терапии L-тироксином на липидный профиль. Результаты этих работ весьма противоречивы. Целью статьи является анализ литературы по данной проблеме и подбор наиболее эффективной тактики лечения пациентов с СГТ.

Ключевые слова:субклинический гипотиреоз, дислипидемия, сердечно-сосудистый риск, L-тироксин.

Субклинический гипотиреоз (СГТ) — это состояние, при котором в крови определяется повышенное содержание тиреотропного гормона (ТТГ) при нормальном количестве тироксина (Т4) и трийодтиронина (Т3) [1]. Понятие СГТ вошло в клиническую практику вследствие применения новых высокочувствительных методов лабораторной диагностики нарушений функции щитовидной железы (ЩЖ).

СГТ в настоящее время является одним из наиболее часто встречающихся эндокринных заболеваний, более характерным для женщин. Частота встречаемости СГТ варьирует от 4 до 10 % в общей популяции и от 7 до 26 % среди пожилого населения. Распространённость СГТ по данным различных популяционных исследований представлена в таблице 1.

Таблица 1

Распространённость СГТ

Исследование

Количество обследуемых (чел.)

Возраст обследуемых

Распространённость СГТ

Викгемское

2779

старше 18 лет

1–3 % у лиц в возрасте 18–65 лет

6,2 % — старше 65 лет

4–5 % — среди женщин 18–44 лет,

8–10 % -среди женщин 45–74 лет

17,4 % среди женщин старше 75 лет.

Фрамингемское

2139

старше 60 лет

10,3 % (среди них 13,6 % женщин и 5,7 % мужчин)

EPIC-Norfolk

11554

45–79 лет

4,6 % среди мужчин,

8,8 % среди женщин.

NHANES-3

17 353

Старше 12 лет

4,3 %

Большое количество исследований посвящено изучению нарушений обмена липидов при гипотиреозе. Большинство авторов установили, что дислипидемия при гипотиреозе характеризуется увеличением содержания в крови атерогенных липопротеинов и уменьшением содержания антиатерогенных липопротеинов. Дефицит тироксина и трийодтиронина приводит к изменению метаболизма холестерина (ХС) в печени: увеличивается синтез липопротеинов низкой и очень низкой плотности (ЛПНП и ЛПОНП). Основные и самые известные эффекты гормонов ЩЖ на метаболизм липидов заключаются в: 1) эффективном использовании липидных субстратов гепатоцитами, 2) увеличении синтеза и мобилизации триглицеридов (ТГ) жировой ткани; 3) увеличении концентрации неэтерифицированных жирных кислот в крови; 4) увеличении активности печёночной липазы [2, 3]. Нарушение метаболизма ХС и ТГ при гипотиреозе связано как с воздействием на экспрессию генов рецепторов ЛПНП, так и с влиянием на обмен эфиров ХС между липопротеинами. Экспрессия рецепторов ЛПНП по принципу отрицательной обратной связи регулируется внутриклеточным содержанием ХС опосредованно стерол-связывающим регуляторным белком-2 (ССРБ-2). Регуляция уровня ХС осуществляется путём воздействия тиреоидных гормонов на ССРБ-2: за счёт активации ССРБ-2 тиреоидными гормонами активируется экспрессия АпоB и АпоE-рецепторов [4]. Вследствие дефицита Т3 и Т4 уменьшается количество рецепторов ЛПНП в печени, в результате чего уменьшается печёночная экскреция ХС и повышается уровень ЛПНП и ЛПОНП [5]. При недостатке тиреоидных гормонов снижается активность печёночной липазы, гликопротеида, который способствует ремоделированию липопротеинов в гепатоцитах, нарушая, таким образом, превращение ЛПОНП в ЛППП, а ЛППП в свою очередь в ЛПВП [6]. В результате снижения активности печёночной липазы нарушается утилизация сывороточных остаточно-подобных частиц. Помимо печёночной липазы при гипотиреозе также угнетается активность холестерин-эфирного транспортного белка (ХЭТБ), плазменного белка, обеспечивающего обмен эфиров ХС между липопротеинами, что приводит к нарушению обратного транспорта ХС [7].

При СГТ достаточно часто наблюдается изменение липидного спектра, сходного с таковым при клинически выраженном гипотиреозе. G. J. Canaris et al. охарактеризовал дислипидемию при СГТ как промежуточную («an intermediate state») между манифестным гипотиреозом и эутиреоидным статусом [8]. Но насколько оправдано объяснение патогенеза дислипидемии при манифестном гипотиреозе для СГТ? До настоящего времени этот вопрос не имеет однозначного ответа. Хотя считается, что среди пациентов с дислипидемией от 1 до 11 % страдают СГТ, последствия влияния субклинической гипофункции ЩЖ на уровень липидов в сыворотке крови менее ясны. Т. к. уровень тиреоидных гормонов при СГТ не снижается, нарушения обмена липидов можно объяснить дефицитом Т3 и Т4 в периферических тканях. Некоторые исследователи утверждают, что именно нехватка тиреоидных гормонов на уровне периферических тканей приводит к возникновению клинических проявлений гипотиреоза при нормальном количестве Т3 и Т4 в крови [9].

Пристальное изучение проблемы нарушения обмена липидов при СГТ началось относительно недавно. В 90-х годах по итогам нескольких исследований было выявлено повышение уровня ОХС и ЛПНП и снижение уровня ЛПВП в у лиц с СГТ по сравнению с контрольной группой. J. J. Staub et al. (Базель, Швейцария, 2002) исследовали липидный профиль у женщин с манифестным (17 человек) и субклиническим (69 человек) гипотиреозом. Для контроля была сформирована группа из 52 человек с эутиреоидным статусом. В группе СГТ повышенный уровень ЛПНП и апопротеина А выявлялся значительно чаще, чем в контрольной группе (42,9 % против 11,4 %), но в группе манифестного гипотиреоза наблюдалось более выраженное увеличение общего холестерина (ОХС), ТГ, апопротеина А [10]. Схожие данные были получены J. P. Walsh et al. в Австралии. Из 2108 обследованных, у 119 был выявлен СГТ. Уровень ОХС у лиц с СГТ составил 6,3±1,3 ммоль/л, у лиц с эутиреозом — 4,1±1,2 ммоль/л, при этом у лиц с эутиреозом концентрация ОХС не превышала 6,0 ммоль/л, а ЛПНП 4,5 ммоль/л. Различие показателей липидного профиля у лиц с СГТ и эутиреозом в этом исследовании статистически значимо. Аналогичные данные были получены в 2010 году в Японии при исследовании липидного обмена у 830 лиц (97 мужчин и 733 женщин), страдающих тиреоидитом Хашимото. Пациенты в возрасте 18–89 лет на основании результатов исследования уровня гормонов ЩЖ были разделены на группы: лица с тиреотоксикозом (100 человек), эутиреозом (426 человек), СГТ (79 человек) и манифестным гипотиреозом (225 человек). По итогам исследования была выявлена отрицательная корреляция уровня ТТГ и концентрации ЛПНП. В группе лиц с манифестным гипотиреозом уровень ЛПНП был значительно выше по сравнению с другими группами. В группе с СГТ значения ЛПНП по сравнению с группой лиц с эутиреоидным статусом было несколько выше [11]. С 2000 по 2013 год в ряде исследований, посвящённых изучению особенностей факторов сердечно-сосудистого риска среди различных популяций, было выявлено увеличение уровня ОХС и ЛПНП и уменьшение уровня ЛПВП улиц, страдающих СГТ [12, 13]. Крупномасштабное исследование, проведённое C. H. Jung et al. в Корее, продемонстрировало повышенный уровень ОХС и ЛПНП (201,9 ± 39,9 мг/дл и 123,7±31,5 мг/дл) у лиц с СГТ [14]. Pyati Anand et al. при обследовании 30 женщин с СГТ выявил статистически значимое повышение уровня ОХС, ТГ и ЛПНП по сравнению с группой эутиреоза [15]. Исследования EPIC-Norfolk (2007–2010гг.) продемонстрировало значительное повышение количества ОХС, ЛПНП и ТГ у женщин с СГТ по сравнению с женщинами с эутиреозом. Среди мужчин с СГТ отклонения показателей липидного профиля было незначительным [16]. S. Tognini et al. исследовали возрастные различия в уровнях ТТГ и их влияние на обмен липидов у мужчин и женщин. Результаты исследования показали, что при СГТ дислипидемия более выражена у женщин, чем у мужчин [17].

Следует отметить, что для коррекции дислипидеми при СГТ назначение гипохолестериновой диеты и гиполипидемических средств может оказаться недостаточным. Однако, заместительная терапия L-тироксином приводит к существенному увеличению эффективности гиполипидемической терапии, т. е. к снижению уровня ОХС, ТГ и ЛПНП. Наглядно это продемонстрировано в исследованиях влияния терапии L-тироксином на сердечно-сосудистый риск и течение сердечно-сосудистой патологии [18]. C. Meier et al. сообщил о снижении уровня ОХС на 0,24 ммоль/л и ЛПНП на 0,33 ммоль/л у лиц с СГТ после 12-месячной ЗГТ L-тироксином. При этом динамика липидного профиля была более выраженной у пациентов с исходным уровнем ТТГ более 12 мЕд/л [19]. R. Serter et al. наблюдали снижение уровня ОХС и ЛПНП у 30 женщин с сохранённой менструальной функцией с СГТ после 6-месячной ЗГТ L-тироксином на 10,5 % и 14,7 % соответственно [20]. В 2007 году были опубликованы результаты рандомизированного двойного плацебо-контролируемого исследования влияния ЗГТ L-тироксином на факторы сердечно-сосудистого риска у 100 пациентов с СГТ. После 12-недельного приёма 100 мкг/сут. L-тироксина концентрация ОХС снизилась с 231,6 до 220,0 мг/дл, а ЛПНП с 142,9 до 131,3 мг/дл по сравнению с плацебо [21]. M. Adrees et al. оценили эффект 18-месячной терапии L-тироксином. В группе, состоящей из 56 женщин с СГТ, зарегистрировано снижение уровней ОХС, ЛПНП и ТГ до значений, близких к референсным [22].

Н. А. Петунина и Н. Э.Альтшулер (2013г.) в проведённом проспективном исследовании «случай-котроль» проанализировали зависимость уровня лептина, резистина, адипонектина, показателей липидного профиля и инсулинорезистентности у пациентов с СГТ в зависимости от наличия или отсутствия ЗГТ. В группу СГТ вошли 44 женщины, 22 из которых на 6 мес. был назначен L-тироксин, а оставшиеся 22 получали плацебо. На основании результатов повторного исследования через 6 мес., авторы сделали вывод, что по мере компенсации СГТ показатели липидного обмена и инсулинорезистентности приближались к нормальным значениям [23].

А. В. Будневским и М. Ю. Каверзиной (2011г.) были оценены особенности клинического течения и эффект лечения L-тироксином СГТ у 107 пациентов с ИБС. У них были зарегистрированы частые приступы как болевой, так и безболевой ишемии миокарда по результатам суточного мониторирования ЭКГ, показатели липидного профиля были изменены в сторону увеличения концентрации атерогенных липопротеинов. Пациенты были разделены на 2 группы в зависимости от проведения ЗГТ L-тироксином. Первую группу составили 57 пациентов (47 женщин и 10 мужчин), которые в течение 12 месяцев получали L–тироксин в дозе 12,25–25 мкг/сутки; вторую — 50 пациентов (36 женщин и 14 мужчин), не получающих L–тироксин. В результате коррекции СГТ у пациентов первой группы уровни ОХС, ЛПНП и ТГ снизились с 5,84±0,09 до 5,09±0,08ммоль/л, с 2,67±0,11 до 2,42±0,09 ммоль/л и с 1,43±0,09 до 1,13±0,07 ммоль/л соответственно. У них улучшилось также клиническое течение ИБС: приступы болевой и безболевой ишемии миокарда по данным суточного мониторирования ЭКГ уменьшились по частоте и длительности. Пациенты второй группы продемонстрировали показатели липидного профиля в динамике, близкие к исходным [24]. Стоит отметить, что при исходном уровне ТТГ более 10 мЕд/л эффективность снижения уровня атерогенных липопротеинов фоне заместительной терапии L-тироксином выше, но снижение ХС, ТГ и ЛПНП до нормальных значений происходит достаточно редко [25].

В нескольких исследованиях были получены данные, не подтверждающие какого-либо влияния субклинической гипофункции ЩЖ на метаболизм липидов. H. Vierhapper et al. при обследовани 1055 пациентов с СГТ не зарегистрировали повышения уровня ОХС по сравнению с контрольной группой, состоящей из 4856 человек. Результаты исследования индийского населения (обследовано 5343 человека) в возрасте от 12 лет, проведённого в 2009 году свидетельствуют о достоверном повышении уровня ОХС и ЛПНП в группе старше 18 лет со значением ТТГ более 10 мЕд/л [26]. Популяционное исследование 1350 мужчин и женщин с СГТ и эутиреозом, проведённое в Корее, также не выявило изменения в уровне ОХС, ТГ и ЛПНП. У женщин с СГТ уровень ЛПВП был значительно ниже, чем у женщин с эутиреоидным статусом. Среди мужчин различий в уровнях ЛПВП в группе СГТ и эутиреоза не наблюдалось. Однако, в этом исследовании также отмечено, что средний уровень ТТГ был выше у пациентов с дислипидемией [8].

Противоречивость данных исследований, возможно, обусловлена различиями в исходных уровнях ТТГ, исходных показателях липидного профиля, чувствительности лабораторных методов диагностики, времени забора крови и других деталей, кажущихся незначительными. Немаловажную роль играет и доза L-тироксина, применяющаяся для коррекции СГТ. Чтобы наблюдать изменения показателей липидного спектра и уменьшение сердечно-сосудистого риска, суточная доза L-тироксина должна составлять 1,5 мкг/кг, т. е. 75–100 мкг/сут. для женщин и 100–125 мкг/сут. для мужчин. Т. к. не все врачи придерживаются рекомендуемого режима дозирования, ожидаемая динамика показателей липидного профиля не наблюдается [25].

Несмотря на то, что не все авторы получили убедительные данные в пользу отрицательного влияния СГТ на липидный обмен, тем не менее, многие исследования демонстрируют негативное воздействие субклинической гипофункции ЩЖ на метаболизм липидов. Выполненный обзор литературы позволяет рассматривать СГТ как одну из причин дислипидемии. Своевременно назначенная заместительная терапия L-тироксином в суточной дозе 1,5 мкг/кг позволяет значительно уменьшить долю атерогенных липопротеинов и сократить риск развития неблагоприятных сердечно-сосудистых событий.

Литература:

1.      Фадеев В. В., Мельниченко Г. А. Гипотироз: Руководство для врачей. М.: РКИ Северо пресс, 2002.

2.      Pucci E., Chiovato L., Pinchera A. Thyroid and lipid metabolism. Int. J. Obes. Relat. Metab. Disord. 2000; 24 (Suppl 2): 109–112.

3.      Liberopoulos E. N., Elisaf M. S. Dyslipidemia in patients with thyroid disorders. Hormones (Athens). 2002; 1(4): 218–223.

4.      Shin D.-J., Osborne T. F. Thyroid hormone regulation and cholesterol metabolism are connected through regulatory element-binding protein-2 (SREBP-2). J. Biol. Chem. 2003; 278: 34114–34118.

5.      Walton K. W., Scott P. J., Dykes P. W., Davies J. The significance of alterations in serum lipids in thyroid dysfunction. II. Alterations of the metabolism and turnover of 131I-low-density lipoproteins in hypothyroidism and thyrotoxicosis. Clin. Sci. 1965; 29: 217–224.

6.      Zambon A., Bertocco S., Vitturi N. et al. Relevance of hepatic lipase to the metabolism of triacylglycerol rich lipoproteins. Biochem. Soc. Trans. 2003; 31: 1070–1074.

7.      Tan K. C., Shiu S. W., Kung A. W. Plasma cholesteryl ester transfer protein activity in hyper- and hypothyroidism. J. Clin. Endocrinol. Metab. 1998; 83: 140–143.

8.      Canaris G. J., Manowitz N. R., Mayor G., Ridgway E. C. The Colorado Thyroid disease prevalence study. Arch. Intern. Med. 2000;160: 526–534.

9.      Будневский А. В., Грекова Т. И., Бурлачук В. Т. Гипотиреоз и нетиреоидные заболевания. М.: 2003.

10.  Staub J. J., Althaus B. U., Engler H. et al. Spectrum of subclinical and ouvert hypothyroidism: effect on thyrotropin, prolactin, and thyroid reserve, and metabolic impact on peripheral target tissues. Am. J. Med. 1992; 92: 631–642.

11.  Tagami T., Tamanaha T., Shimazu S., Honda K., Nanba K., Nomura H., et al. Lipid profiles in the untreated patients with Hashimoto thyroiditis and the effects of thyroxine treatment on subclinical hypothyroidism with Hashimoto thyroiditis. Endocr J. 2010; 57(3): 253–258.

12.  Sych Iu. P., Kalatnikov V. Iu., Syrkin A. L., Mel'nichenko G. A. Impairment of cardiovascular function in subclinical hypothyroidism. Klin. Med. (Mosk). 2003; 81(11): 4–9.

13.  Arrivie J., Sbragia P., Denizot A., Paganelli F., Oliver C. Cardiovascular symptoms and risks of subclinical dysthyroidism. Rev. Med. Interne. 2004; 25(3): 207–216.

14.  Jung C. H., Sung K. C., Shin H. S., Rhee E. J., Lee W. Y., Kim B.S et al. Thyroid dysfunction and their relation to cardiovascular risk factors such as lipid profile, hsCRP, and waist hip ratio in Korea. Korean J. Intern. Med. 2003; 18(3): 146–153.

15.  Anand Pyati, Sudharani Dhuttargi, Nagaraj, Debasmita Das. Assessment of the Cardiovascular Risk in Subclinical Hypothyroidism. Int. J. Pharm. Bio. Sci. 2012; 2: 128–134.

16.  Boekholdt S. M., Titan S. M., Wiersinga W. M. et al.: Initial thyroid status and cardiovascular risk factors: the EPIC-Norfolk prospective population study. Clin. Endocrinol. (Oxf.). 2010;72: 404–410.

17.  Tognini S., Polini A., Pasqualetti G et al. Age and gender substantially influence the rela-tionship between thyroid status and the lipo-protein profile: results from a large cross-sectional study. Thyroid. 2012; 22: 1096–1103.

18.  Дробышева Е. С., Провоторов В. М. Эффективность коррекции дисфункции щитовидной железы, вызванной длительным приёмом амиодарона у пожилых с персистирующей фибрилляцией предсердий. Системный анализ и управление в биомедицинских системах. 2007; 6(4): 872–875.

19.  Meier C, Staub J. J., Roth C. B. et al. TSH-con-trolled L-thyroxine therapy reduces cholesterol levels and clinical symptoms in subclinical hypothyroidism: a double blind, placebo-controlled trial (Basel Thyroid Study). J. Clin. Endocrinol. Metab. 2001; 86: 4860–4866.

20.  Serter R., Demirbas B., Korukluoglu B., Culha C., Cakal E., Aral Y. The effect of L-thyroxine replacement therapy on lipid based cardiovascular risk in subclinical hypothyroidism. J. Endocrinol. Invest. 2004; 27(10): 897–903.

21.  Razvi S., Ingoe L., Keeka G., Oates C., McMillan C., Weaver J. U. The beneficial effect of L-thyroxine on cardiovascular risk factors, endothelial function, and quality of life in subclinical hypothyroidism: randomized, crossover trial. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2007; 92(5): 1715–1723.

22.  Adrees M. I., Gibney J., El-Saeity N., Boran G.. Effects of 18 months of L-T4 replacement in women with subclinical hypothyroidism. Clin. Endocrinol. (Oxf). 2009; 71 (2): 298–303.

23.  Петунина Н. А., Альтшулер Н. Э. Сравнительный анализ уровня адипонектина, лептина, резистина, показателей липидного обмена и инсулинорезистентности при субклиническом гипотиреозе в зависимости от наличия/отсутствия заместительной терапии левотироксином. Consilium medicum. 2013; 15(4): 12–15.

24.  Будневский А. В., Каверзина М. Ю. Качество жизни и особенности терапии субклинического гипотиреоза у больных ишемической болезнью сердца. Прикладные информационные аспекты медицины. 2011; 14(1): 52–57.

25.  В. В. Фадеев. По материалам клинических рекомендаций по субклиническому гипотиреозу европейской тиреоидной ассоциации 2013 года. Клиническая и экспериментальная тиреоидология. 2013; 9(4).

26.  Marwaha R.K, Tandon N., Garg M. K., Kanwar R., Sastry A., Narang A., et al. Dyslipidemia in subclinical hypothyroidism in an Indian population. Clin. Biochem. 2011; 44(14–15):1214–1217.

Обсуждение

Социальные комментарии Cackle