Библиографическое описание:

Головина Н. И., Маргунов М. В. Современные представления о механизме развития рассеянного склероза // Молодой ученый. — 2016. — №18. — С. 126-131.



Ведущее место по распространенности и инвалидизации в молодом возрасте среди болезней нервной системы занимает рассеянный склероз, многие стороны этиологии, патогенеза и клинической вариабельности которого не находят адекватного объяснения в современной теоретической медицине и практической неврологии.

Рассеянный склероз (PC) — это хроническое прогрессирующее заболевание центральной нервной системы (ЦНС), проявляющееся рассеянной неврологической симптоматикой с вовлечением нескольких функциональных систем, развивающееся преимущественно у лиц 18–45 лет и имеющее на ранних стадиях ремиттирующее течение. Распространенность заболевания постоянно растет во многих странах мира. По некоторым данным, за последние 70 лет распространенность PC выросла в 5 раз, и если ранее зонами высокой распространенности заболевания считали территории с числом больных 30 и более на 100 тыс. населения, то в настоящий период, данный показатель составляет 50 и более случаев на 100 тыс. населения [4].

Другим обстоятельством, привлекающим внимание к этому заболеванию, является то, что оно поражает преимущественно молодых людей и в силу особенностей своего течения приводит к ранней инвалидизации больных в трудоспособном возрасте, существенно влияя на качество жизни пациентов. Это обусловливает не только медицинскую, но и социальную значимость проблемы [3].

Степень разработанности темы. Этиология PC пока полностью не известна. Наиболее обоснованной является мультифакториальная теория, подразумевающая воздействие внешних факторов на лиц с генетической предрасположенностью. Значение экзогенного фактора риска PC определяется временем и силой воздействия. Ведущим экзогенным фактором, наиболее вероятно, является инфекционный агент, в первую очередь вирусы Эпштейн-Барра, простого герпеса, цитомегаловируса, HTLV-1, ретровирусы. В последнее время показана роль двойной и даже тройной вирусной инфекции, например эндогенного и экзогенного ретровируса, один из которых запускает патогенное воздействие второго. Влияние вирусной или бактериальной инфекции на развитие PC может осуществляться различными путями: прямым цитопатическим действием на миелин, неспецифическим поражением миелина токсинами, цитокинами, иммунными комплексами во время ответа на инфекционный агент, воздействием на механизмы молекулярной мимикрии и перекрестного реагирования.

Механизмы патогенного воздействия других факторов риска, таких как интоксикации, особенности питания и образа жизни, вероятнее всего, связаны с иммунорегуляцией и изменением биохимических, и иммунологических свойств миелина. Целесообразность исследования влияния эмоционального стресса на процессы демиелинизации подчеркивают работы, выявляющие неиродегенеративные и демиелинизирующее изменения при хроническом эмоциональном стрессе, как у здоровых лиц, так и у больных PC.

Одним из важнейших факторов внешней среды, определяющим течение патологического процесса в организме, является наличие определенных микроэлементов в биосфере. В настоящее время доказана существенная значимость микроэлементов в организме человека: они входят в состав белков, ферментов, гормонов и витаминов. В литературе имеются лишь единичные исследования связи между содержанием ряда микроэлементов во внешней среде и распространенностью PC [1, 4].

Цель работы. Целью данной работы является изучение современных представлений о механизме развития рассеянного склероза.

Задачи работы. Для достижения поставленной цели будут решены следующие задачи:

  1. Изучить актуальность темы исследования.
  2. Исследовать теоретическую базу по данной тематике.
  3. Определить нерешенные проблемы механизма развития патологии.

Результаты проведенного исследования. Заболевание рассматривается как нейроаллергический (аутоиммунный) процесс Т-клеточной природы с длительным течением и образованием промежуточных антигенов. Пусковым механизмом, предположительно, является инфекционный агент (вирусы, суперантигены, бактериальный липополисахарид), который, попадая в периферическую кровь, активирует потенциально аутореактивные CD4+ и CD8+ Т-лимфоциты на периферии вследствие кросс-реактивности. В процессе становления и созревания иммунной системы компоненты миелина экспрессируются в тимусе, однако некоторой части миелинреактивных Т-лимфоцитов удается избежать процесса негативной селекции. Такие потенциально аутореактивные клоны попадают на периферию, где под воздействием триггерных сигналов способны узнавать собственные структуры организма и повреждать их. Следует отметить, что Т-лимфоциты, реактивные по отношению к компонентам миелиновых волокон, определяются в периферической крови и у здоровых людей, что чрезвычайно затрудняет процесс детекции и определение различий в аутореактивности Т-лимфоцитов больных РС и доноров.

Пути активации покоящихся потенциально аутореактивных Т-клеток на сегодняшний день так и не выяснены, однако экспериментальные исследования показывают существование нескольких возможных специфических и неспецифических механизмов. К специфическим механизмам относят молекулярную мимикрию, двойственную экспрессию Т-клеточных рецепторов и стимуляцию Т-лимфоцитов суперантигеном [2, 5].

Молекулярная мимикрия

Многие бактериальные и вирусные антигены имеют короткие аминокислотные последовательности, гомологичные предполагаемым аутоантигенам. Не только абсолютно точная, но и приблизительно сходная последовательность, может вместе с презентирующими молекулами МНС перекрестно стимулировать аутоантигенспецифические Т-лимфоциты. Основной белок миелина (ОБМ) может служить наглядным примером. Вследствие наличия элементов сходства антигенов вируса Эпштейн-Барра (презентируемый HLA — DR2a) и ОБМ (презентируемый HLA — DR2b) происходит запуск аутоиммунного процесса против собственных антигенов, распознаваемых рецептором Т-лимфоцита, что в свою очередь ведет к деструкции олигодендроцитов и последующей демиелинизации [1].

На сегодняшний день идентифицировано 129 вирусных и бактериальных пептидов-кандидатов, которые могут повторять структурные особенности (не обязательно аминокислотную последовательность) региона 85–99 ОБМ. Из этих кандидатов 7 вирусных и 1 бактериальный пептид способны эффективно активировать in vitro Т-клетки, специфичные для ОБМ, хотя их аминокислотная последовательность совершенно отличается от таковой ОБМ на участке 85–99. Это подтверждает, то Т-клеточные рецепторы (TCR) могут распознавать различные структурно идентичные пептиды патогенов, приводя к интенсивной перекрестной реактивности между неродственными антигенами [1, 4].

Двойственная экспрессия Т-клеточных рецепторов

В настоящее время описаны Т — лимфоциты, экспрессирующие два различных TCR в результате нарушения эксклюзии аллелей. Если один из рецепторов специфичен, например, для бактериального антигена, а другой — для аутоантигена и эта Т — клетка активируется при бактериальной инфекции, то она может активироваться и в отношении аутоантигенов и запускать аутоиммунный процесс против собственных антигенов, распознаваемых вторым рецептором.

Суперантигены

Суперантигены — это протеины бактериального или вирусного происхождения, которые способны связываться с МНС II класса вне антигенсвязывающей щели, и одновременно могут присоединяться к V-области b-цепи TCR на Т-лимфоцитах, относящимся к определенным семействам. Связывание суперантигенов приводит к поликлональной активации Т-лимфоцитов, специфичных для различных антигенов, в том числе и аутоантигенов. На модели экспериментального аутоиммунного энцефаломиелита (ЭАЭ) обострение было индуцированно стафилококковым суперантигеном. В то же время было показано, что суперантигены не являются триггером РС, но могут быть поддерживающим механизмом на поздних стадиях заболевания.

К неспецифическим механизмам активации аутореактивных Т-лимфоцитов относят локально высокую концентрацию цитокинов, секретируемых в ходе воспалительных реакций, изменение экспрессии антигенов или нарушения анатомического барьера.

Параллельно с активацией Т-лимфоцитов на периферии локальные факторы в ЦНС (персистирующая вирусная инфекция, метаболический стресс, продукция провоспалительных цитокинов) повышают экспрессию на эндотелиальных клетках таких адгезивных молекул как ICAM-1 (intercellularadhesionmolecule 1), VCAM-1 (vascular-celladhesionmolecule 1), E-cелектины, что облегчает адгезию аутореактивных Т-лимфоцитов к клеткам церебрального эндотелия и способствует их проникновению через гематоэнцефалический барьер. Было показано, что только Т-клетки, экспрессирующие VLA-4 (verylateantigen 4) или a4b1-интегрин, или CD49d/CD29, способны пенетрировать в ЦНС. Протеазы, включая, матричные металлопротеиназы, в дальнейшем способны усиливать миграцию аутореактивных лимфоцитов путем деградации макромолекул внеклеточного матрикса, в частности коллагена IV типа.

Воспалительные цитокины, высвобождаемые активированными Т-лимфоцитами — интерферон g (gИФН) и фактор некроза опухолей a (ФНОa) — повышают экспрессию поверхностных клеточных маркеров и активируют близлежащие лимфоциты и антиген-презентирующие клетки (АПК), что способствует инфильтрации периваскулярного пространства.

a) Первичная активация аутореактивных Т-лимфоцитов может происходить вследствие молекулярной мимикрии, стимуляции суперантигенами либо другими факторами окружающей среды на фоне генетической предрасподоженности организма.

b) Активированные миелин-реактивные Т-лимфоциты мигрируют в ЦНС через поврежденный гемато-энцефалический барьер. Синтезируемые ими матричные металлопротеиназы, особенно матричные металлопротеиназы-9 (желатиназа В), способствуют пенетрации аутореактивных клеток путем деградации макромолекул экстрацеллюлярного матрикса.

c) gИФН и ФНОa, синтезируемые аутореактивными Т-лимфоцитами активируют локальные АПК и лимфоциты.

d) Распознавание аутоантигена, презентируемого местными АПК или микроглией, T-клеточным рецептором аутореактивных Т-лимфоцитов может способствовать как запуску аутоиммунного ответа (при участием CD28), так и анергии (при участии СТLA-4), что определяется типом сигнала от костимулирующих молекул.

e) В случае развития полноценного иммунного ответа gИФН и ИЛ-12 способствуют активной пролиферации CD4+ Th1-лимфоцитам, которые участвуют в иммуно-опосредованном повреждении миелина и олигодендроцитов.

f) Цитокины, главным образом gИФН и ФНОa, индуцируют продукцию хемокинов астроцитами и лейкоцитами и стимулируют экспрессию адгезивных молекул на эндотелиальных клетках, что в свою очередь способствует клональной экспансии аутореактивных клонов лимфоцитов в ЦНС. Помимо этого провоспалительные цитокины Th1-профиля могут как непосредственно ингибировать проведение нервного импульса в миелиновых волокнах, так и опосредованно путем активации микроглии и макрофагов.

g) Активированные макрофаги связывают антитела против миелина и олигодендроцитов и таким образом участвуют в антитело-зависимой клеточной цитотоксичности. С участием этих же антител происходит и комплемент-зависимый лизис.

h) Прямое повреждение олигодендроцитов CD8+-лимфоцитами осуществляется путем перфорин-зависимого либо Fas/ФНО-опосредованого цитолиза.

i) Развитие анергии опосредуется антивоспалительными цитокинами ИЛ-4,10, которые способствуют пролиферации антивоспалительных Th2.

j) Th2 могут ограничивать активацию АПК через синтез ИЛ-4, 10,13.

k) Помимо этого Th2 стимулируют В-лимфоциты, которые могут синтезировать как демиелинизирующие, так и ремиелинизирующие антитела.

l) Иммунорегуляторные дефекты могут приводить к нарушению функционирования или снижению количества регуляторных Т-лимфоцитов (Treg) CD4+ CD25 +, которые в норме подавляют аутоиммунный процесс в ЦНС. Снижение количества и нарушение функции регуляторных Т-лимфоцитов приводят к дальнейшей патологической активации аутореактивных клонов.

m) Наряду с активацией аутореактивных Т-лимфоцитов в норме включаются естественные механизмы регуляции аутоиммунного ответа — активация Th2 (ИЛ-4,5,13), Th3 (ТРФb) и регуляторных Тr1-клеток (ИЛ-10) цитокинсекретирующих Т-лимфоцитов, которые мигрируют в ЦНС и ингибируют воспалительные аутореактивные Th1.

Проникнув в ЦНС, активированные аутореактивные Т-лимфоциты распознают предполагаемые аутоантигены, презентируемые АПК, в составе тримолекулярного комплекса.

Периваскулярные моноциты, клетки микроглии и макрофаги, паренхимальные лимфоциты и, возможно, астроциты экспрессируют молекулы MHC I и II класса, которые в результате процессинга связывают белковый аутоантиген и представляют его либо CD4+ — либо CD8+ Т-лимфоцитам. В патогенезе РС основную роль в запуске иммунного ответа играет презентация антигена в составе MHC II класса, хотя и не без внимания остается презентация антигена молекулами MHC I класса.

Связывание предполагаемых аутоантигенов, а именно, ОБМ, миелин-ассоциированного гликопротеида (МАГ), миелин-олигодендроцитарного гликопротеида (МОГ), протеолипидного белка (ПЛБ), 2’,3’-циклонуклеотид 3’-фосфодиэстеразы (ЦНФ), aВ-кристаллина, трансальдолазы Н, белка S-100 тримолекулярным комплексом приводит к запуску антиген-специфического ответа, который развивается только в присутствии костимулирующих молекул.

Костимулирующие молекулы CD28 и СTLA-4 экспрессируются на клеточной поверхности и, связываясь со своими лигандами B7–1 и B7–2, способствуют активации (в случае CD28) секреторных и пролиферативных механизмов Т-лимфоцита, опосредуемых системой вторичных посредников и фосфорилированием ферментов. Таким образом, активированные Т-лимфоциты запускают клеточный и гуморальный иммунный ответ, который приводит к иммуноопосредованному повреждению миелина и олигодендроцитов, а это в свою очередь ведет к нарушению проведения потенциала действия в ЦНС и появлению неврологических нарушений [5].

Цитокин-опосредованный иммунный ответ: Th1 иTh2

Th1-лимфоциты (T-helper 1) и их провоспалительные продукты, включая ИЛ-2, gИФН и ФНОa, играют основную роль в инициации и развитии органоспецифических аутоиммунных заболеваний. Синтез цитокинов Th2-лимфоцитами способствует активации В-лимфоцитов и продукции антител. Развитие Th1 или Th2 иммунного ответа зависит как от цитокинового окружения во время первичной или вторичной презентации антигена, так и от типа пептида и вовлекаемых костимулирующих молекул. Присутствие gИФН и ИЛ-12 селективно запускает Th1-опосредованный иммунный ответ с последующей продукцией gИФН, в то время как окружение, содержащее ИЛ-1, 4 и 10 способствует секреции Th2 профиля цитокинов. Другие регуляторные Т-лимфоциты (Th3) могут защищать от развития РС. Эти клетки экспрессируют различные Vb-цепи TCR по сравнению с Т-лимфоцитами, которые инициируют заболевание.

На модели ЭАЭ показано, что активность заболевания напрямую связана с развитием Th1 иммунного ответа, а изменение баланса в сторону превалирования Th2 иммунного ответа ассоциируют с клиническими улучшениями. Однако, существуют лишь непрямые доказательства, что цитокины Th1-профиля и их эффекты управляют патофизиологическими реакциями в процессе развития РС. Внутри активно демиелинизирующейся бляшки эти цитокины экспрессируются мигрированными лимфоцитами и локальными глиальными клетками. Уровни ФНОa и gИФН также повышаются во время рецидивов, поэтому лечение с помощью gИФН может способствовать клиническому ухудшению течения заболевания.

Спектр хемокинов и их рецепторов согласуется с Th1-иммунным ответом. И наконец, есть схожесть в патологических чертах между рассеянным склерозом и ЭАЭ — моделью Th1-опосредованного аутоиммунитета.

Несмотря на вышеуказанное, предполагается, что Th1-опосредованный иммунный ответ в модельных заболеваниях объясняет лишь некоторые иммунологические и патологические черты РС. Наряду с этим существуют данные против эксклюзивности Th1-опосредованного иммунного ответа, свидетельствующие в пользу патогенетической роли CD8+ Т-лимфоцитов [2].

Механизмы повреждения ткани

На сегодняшний день известно, что при РС более чем один патогенетический механизм участвует в иммуноопосредованном повреждении ткани. Наряду с воспалительными компонентами Т-лимфоцитов повреждающее действие могут оказывать также демиелинизирующие антитела, комплемент и другие воспалительные медиаторы.

Цитокин-опосредованное повреждение. В ЦНС цитокины могут продуцироваться клетками микроглии, астроцитами, нейронами, олигодендроцитами и клетками эндотелия сосудов. При РС часто наблюдается повышенный уровень как цитокинов Тh1-профиля, так и Th2, что связанно, по-видимому, с более сложным, многофазным течением заболевания. Возможно, воспалительные и восстановительные процессы в ЦНС у таких больных могут происходить параллельно. Продуцируемые провоспалительные цитокины Th1-типа ИЛ-2, ФНОa, ФНОb, ИЛ-1 и gИФН обнаруживаются в органах мишенях в острой фазе болезни и коррелируют с тяжестью заболевания или его обострением, а уровень антивоспалительных цитокинов ИЛ-4, ИЛ-10 и ТРФb (трансформирующий ростовой фактор b), в основном его изоформа ТРФb1, повышается на стадии ремиссии. Есть основания предполагать, что генетически предопределенный синтез цитокинов преимущественно провоспалительного (Th1) или антивоспалительного (Th2, Th3) типа в ответ на антиген может являться решающим фактором для развития того или иного заболевания.

Повышенная продукция провоспалительных цитокинов способствует как прямому повреждению миелина, так и клеточно-опосредованной демиелинизации путем активации макрофагов, астроцитов и клеток микроглии. Помимо этого, цитокины Th1-профиля индуцируют экспрессию молекул адгезии, облегчая при этом прохождение аутореактивных Т-лимфоцитов в ЦНС, а также повышают экспрессию молекул МНС I и II класса и тем самым опосредуют абберантный иммунный ответ в ЦНС. Локальная продукция глиальными клетками ФНОa и ФНОb может через p55ФНО-рецептор селективно индуцировать апоптоз олигодендроцитов, первичную воспалительную демиелинизацию и образование бляшек. Провоспалительные цитокины ФНОa, gИФН, ИЛ-1 и ИЛ-6 также участвуют в формировании реактивного глиоза, а иногда, глубоких глиальных рубцов в ЦНС.

Th2-лимфоциты секретируют ИЛ-4, ИЛ-10 и другие цитокины, которые супрессируют Th1-клетки, подавляют активацию и пролиферацию микроглии, ингибируют ее цитотоксичность, снижают экспрессию антигенов MHC II класса на АПК и экспрессию молекул адгезии, а также ингибируют пролиферацию астроцитов. Этими же ингибирующими эффектами обладает и ТРФb, продуцируемый Th3. Кроме того, он может стимулировать ремиелинизацию аксонов олигодендроцитами.

Хемокины, интегрины и металлопротеазы могут также оказывать прямой токсический эффект на миелин или повышать локальный иммунный ответ. Хемокины могут действовать как путем прямой хеммоатракции, так и с помощи активации лейкоцитарных интегринов и связывание их с адгезивными рецепторами на эндотелиальных клетках. Однако до сих пор остается не ясным вопрос, какие хемокины или какие хемокиновые рецепторы ответственны за индукцию абберантной миграции Т-лимфоцитов в случае РС. Предположительно ключевыми хемокинами, играющими основную роль в патогенезе РС, являются RANTES (RegulateduponActivatedNormalT ExpressedandpresumablySecretedchemokine) и MIP-1 a (Macrophage Inflammatory Protein-1 a).

Прямое клеточно-опосредованное повреждение. В прямом клеточно-опосредованном повреждении принимают участие как антиген-специфические CD4+ Т-лимфоциты, так и CD8+ Т-лимфоциты, причем патогенетическая роль CD8+ Т-клеток в развитии РС была показана недавно. Об активном участии CD8+ T-лимфоцитов в демиелинизации свидетельствует их доминирование в области активной деструкции ткани, по сравнению с CD4+ Т-лимфоцитами, а также высокая корреляция числа CD8+ Т-клеток и макрофагов со степенью повреждения аксонов. Однако, аналогично тому, как в популяции CD4+ Т-клеток присутствуют регуляторные CD4+ CD25 + Т-лимфоциты, показано, что среди CD8+ Т-лимфоцитов также выделяется субпопуляция с регуляторными свойствами. Предположительно, CD8+ Т-лимфоциты, экспрессирующие ТРФb, являются представителями регуляторных клеток, в то время как миелин-специфичные CD8+ Т-клетки, секретирующие gИФН, способны индуцировать тяжелую аутоиммунную патологию. gИФН способствует увеличению экспресиии МНС I класса на клетках ЦНС, которая в норме ограничена, а также демиелинизации через активацию макрофагов и микроглии. Помимо этого было показано, что ПЛБ-специфичные CD8+ цитотоксические лимфоциты секретируют такие хемокины как MIP-1 a и 1b, ИЛ-16 и IP-10 (IFN-inducible protein 10), которые участвуют в привлечении CD4+ Т-клеток, специфичных к ОБМ и ПЛБ. Данный процесс опосредован IP-10. Основными клетками-мишенями для цитотоксических лимфоцитов являются олигодендроциты. Помимо этого отмечают цитотоксичекое повреждение астроцитов и аксонов нейронов. Наиболее вероятный механизм повреждения — это классическая перфорин-опосредованная деструкция клеток. Участие Fas-зависимого и ФНО-зависимого механизмов в цитотоксическом повреждении олигодендроцитов менее выражено.

Антитела и комплемент. Плазматические клетки и B-лимфоциты в бляшках, потенциальные аутоантитела в сыворотке и олигоклональные полосы в ЦСЖ свидетельствуют о вовлечение антител в патогенез РС. Механизмы повреждения иммуноглобулинами были объяснены лишь частично. Предполагают, что возможна как локальная продукция, так и проникновение систематически cинтезируемых антител в ЦНС при нарушении проницаемости гемато-энцефалического барьера, которое в свою очередь становится следствием локального воспаления. Иммуноглобулины, в основном IgG, откладываются в области демиелинизирующейся бляшки и там, где макрофаги содержат продукты деградации миелина, и тем самым облегчают процесс фагоцитоза.

Антитела, направленные против составных частей миелина, могут приводить к демиелинизации путем развития антитело-зависимой клеточной цитотоксичности (АЗКЦ), активации системы комплемента, опсонизации миелина и запуска фагоцитоза, а также при высвобождении цитокинов в случае связывания с Fc-рецептором на натуральных киллерах, макрофагах и тучных клетках.

Другие механизмы демиелинизации и повреждения ткани. Иммунный процесс в случае РС могут запускать многие неиммунные механизмы, ведущие к демиелинизации, повреждению аксонов и гибели олигодендроцитов. К таким механизмам относятся: токсические эффекты реактивного кислорода и оксидов азота, ненормальный метаболизм глутамата, перераспределение кальциевых каналов на мембране аксонов и нарушение функционирования Na/Ca-насоса и, как следствие, активация нейтральных протеаз (кальпаин) [4, 5].

Роль регуляторных Т-лимфоцитов вРС

Генетические нарушения либо факторы окружающей среды могут нарушать естественный баланс между регуляторными Т-клетками и потенциально аутореактивными Т-лимфоцитами в сторону превалирования последних, что способствуют развитию аутоиммунной патологии. Практически все регуляторные Т-лимфоциты, к которым относят CD4+ CD25 + регуляторные клетки, Th3 и Tr1 клетки, продуцируются в тимусе в качестве зрелой и функционально отличной от других субпопуляции Т-клеток, и обеспечивают толерантность организма к собственным антигенам за счет контролирования аутореактивных клонов Т-лимфоцитов.

CD4+ CD25 + регуляторные клетки (CD4+ Т-лимфоциты, которые экспрессируют высокий уровень a-цепи рецептора к ИЛ-2, CD25) образуются и созревают в тимусе, обладают достаточно широкой антигенной специфичностью и способны распознавать как аутоантигены, так и чужеродные антигены. Часть этой популяции лимфоцитов в норме присутствует в организме (5–10 % от СD4+ Т-клеток периферической крови), другие индуцируются только с помощью специфической антигенной стимуляции. Важным ростовым фактором для этих клеток является ИЛ-2, ингибирование продукции которого может значительно снижать популяцию регуляторных клеток на периферии.

Генетические дефекты CD4+ CD25+ Т-лимфоцитов, приводящие к нарушению их созревания или изменению функциональной активности, являются непосредственной причиной возникновения аутоиммунной патологии, в том числе и РС.

Наиболее специфичный и достоверный маркер регуляторных лимфоцитов — это транскрипционный фактор Foxp3, который экспрессируется большинством CD4+ CD25+ и некоторыми CD25 — CD4+ Т-лимфоцитами. Трансдукция Foxp3 индуцирует экспрессию CD25, СTLA-4, СD103 и GITR (glucocorticoid-inducedTNFreceptor-relatedgene) на поверхности регуляторных клеток. Костимулирующая молекула CTLA-4, в отличии CD28, запускает активацию CD4+ СD25+ и способствует проявлению их регуляторной активности.

Молекулярные механизмы, обеспечивающие подавление активации и пролиферации аутореактивных Т-лимфоцитов CD4+ CD25 + Т-клетками, до конца не выяснены, однако предполагается активация продукции иммуносупрессорных цитокинов (ИЛ-10, ТРФb1), влияние CD4+ CD25+ на когнитивное взаимодействие с АПК, модификация АПК (снижение экспрессии CD80/CD86 на АПК, что в свою очередь ведет к отсутствию активации эффекторных Т-лимфоцитов), гранзим В-опосредованное ингибирование аутореактивных клеток, а также конкурирование регуляторных Т-лимфоцитов с аутореактивными Т-клетками за связывании с адгезивными молекулами на поверхности АПК. Какой из механизмов будет преобладать, определяется конкретной ситуацией.

Роль Tr1 клеток в формировании толерантности до конца не выяснена, но показано, что они активируются хронической аллоантигенной стимуляцией и для своего роста требуют ИЛ-10, тем самым ингибируют воспаление. Супрессорное действие Th3, главным образом, связано с активным синтезом ТРФb. Снижение этих регуляторных лимфоцитов либо нарушения их функционирования способствует повышению аутореактивных клонов Т-лимфоцитов и развитию аутоиммунного ответа против собственных антигенов организма [2, 3, 5].

Заключение. PC одно из наиболее распространенных аутоиммунных заболеваний нервной системы, развитие которого связано как с иммуногенетическими особенностями организма, так и с факторами окружающей среды. Среди триггерных механизмов, ведущих к потере толерантности к собственным антигенам организма, рассматриваются молекулярная мимикрия, суперантигены и нарушение регуляторных механизмов, которые в норме контролируют аутореактивные Т-лимфоциты. До сих пор не установлен конкретный аутоантиген, против которого развивается аутоиммунная реакция, что значительно усложняет изучение молекулярных механизмов иммунопатогенеза РС. Многие исследования подтверждают, что в иммунном ответе против антигенов миелина наряду с аутореактивными СD4+ T-лимфоцитами активное участие в процессе демиелинизации принимают также CD8+ Т-лимфоциты и В-лимфоциты. Не последнюю роль в патогенезе РС играет повышение экспрессии адгезивных молекул, активация матричных металлопротеиназ и нарушение баланса цитокиновой сети.

Литература:

  1. Е. В. Попова, А. Н. Бойко, Н. В. Хачанова, С. Н. Шаранова. Вирус Эпштейна-Барр в патогенезе рассеянного склероза. Журнал неврологии и психиатрии им. С. С. Корсакова. — 2014, № 2, с. 29–34.
  2. Д. Д. Елисеева, И. А. Завалишин, С. Н. Быковская. Клиническое значение Т-регуляторных клеток при рассеянном склерозе. Журнал неврологии и психиатрии им. С. С. Корсакова.- 2012, № 2, с. 29–33.
  3. З. Б. Пажигова, С. М. Карпов, П. П. Шевченко, Н. И. Бурнусус. Международный журнал экспериментального образования. — 2014, № 1–2, с. 78–82.
  4. С. В. Макаров. Клинико-иммунологическая характеристика больных с ремиттирующим и прогрессирующим течением рассеянного склероза. — 2014, № 3–4, с.546–550.
  5. С. В. Макаров. Некоторые аспекты дизрегуляционной патологии иммунной системы при рассеянном склерозе. Нейроиммунопатология: материалы VI Российской конференции: Москва, 1–2 июня 2010г. — М., 2010. — С. 51–52; Патогенез.-2010. — Т.8.-№ 1.

Обсуждение

Социальные комментарии Cackle