Результаты лечения рака печени в зависимости от степени эндотелиальной дисфункции и ее коррекции

Гепатоцеллюлярный рак входит в число самых распространенных форм злокачественных новообразований (5 место по частоте у мужчин) [1] и является существенной проблемой в медицинской науке и практике. Это определяется обычно поздним выявлением заболевания, сложностью и высоким риском разработанных оперативных вмешательств, тяжестью состояния пациентов с данной формой новообразования [2,3].

Варианты консервативного лечения, разработанные для гепатоцеллюлярного рака, не обеспечивают стойкой ремиссии и могут рассматриваться лишь как вспомогательные [4]. Неблагоприятные системные эффекты новообразования усугубляются обычно пожилым возрастом пациента или наличием сопутствующей патологией печени (цирроз или хронический вирусный гепатит, на фоне которого чаще всего и развивается новообразование) [5]. Лечение рака печени должно по возможности учитывать максимум системных факторов, в том числе реакции сосудистого русла, в значительной степени контролируемые функцией эндотелия.

Цель исследования — разработка способа коррекции дисфункции эндотелия в комплексном лечении больных раком печени.

Материалы и методы исследования

Подвергнуты обследованию и комплексному лечению 78 больных с операбельными стадиями рака печени (в 100 % случаев гепатоцеллюлярный рак), в т. ч. 57 мужчин и 21 женщина в возрасте от 46 до 68 лет (средний возраст 63,7±1,9 года). Все больные подвергались оперативному лечению новообразования, дополненному комплексом консервативных методов.

Из исследования были исключены больные с тяжелыми сопутствующими соматическими заболеваниями. Обязательным критерием включения было наличие информированного согласия на осуществление дополнительных методов консервативного лечения и анонимное использование полученных данных в научном исследовании.

Все больные были распределены на 2 группы в зависимости от наличия дополнительной терапии в периоперационном периоде, направленной на коррекцию эндотелиальной дисфункции. Между пациентами выделенных групп не было существенных различий по возрасту, полу, стадии новообразования, локализации опухоли в желудке, тяжести состояния в предоперационном периоде, сопутствующим заболеваниям и проведенным оперативным вмешательствам.

В качестве контрольной группы обследованы 40 практически здоровых лиц в возрасте от 40 до 65 лет (средний возраст 57,3±2,0 года).

Исследованы показатели функции сосудистого эндотелия: содержание десквамированных (циркулирующих) эндотелиоцитов в крови (ЦЭ), концентрация фактора вон Виллебранда (ФВ) в плазме и степень эндотелийзависимой вазодилятации (ЭЗВД) [6].

Дополнительная терапия, направленная на коррекцию дисфункции эндотелия, предусматривала применение препарата L-аргинина (вазотон, Барнаул, РФ) в дозе 1,0 г в сутки в сочетании с ингибитором АПФ (эналаприл) 5 мг в сутки. Проведение ее начиналось за 3–4 суток до оперативного вмешательства. Противопоказанием к применению ингибитора АПФ считалась выраженная артериальная гипотензия (систолическое АД ниже 90 мм рт.ст.). Больные с данным состоянием гемодинамики из исследования исключались.

Определение статистической значимости различий показателей в группах и в динамике осуществлялось с использованием параметрических методов на базе программного комплекса Statistica с применением при необходимости методики бутстреп [7]. В таблицах представлены показатели средние значения (Ẋ), интервалы отклонения (m) — для числовых рядов и показатели статистической значимости (p).

Результаты исследования и обсуждение

Данные, характеризующие исследованные показатели сосудистого эндотелия у обследованных больных в преоперационном периоде, представлены в таблице 1.

Таблица 1

Показатели состояния сосудистого эндотелия у больных гепатоцеллюлярным раком в зависимости от клинической стадии

Таблица 2

Динамика показателей состояния сосудистого эндотелия у оперированных больных гепатоцеллюлярным раком

Число ЦЭ у больных с данной локализацией злокачественного новообразования было увеличено очень значительно. Различия с контролем при II клин. стадии достигали 86,4 %, при III — 300,5 % (p<0,01 в обоих случаях).

Концентрация метаболитов NO в крови наиболее значительно нарастала между II клин. стадией (превышение контрольного показателя на 24,7 %, p<0,05) и III клин. стадией (на 77,1 %, p<0,05).

Уровень ФВ также имел статистически значимое превышение над средним показателем в контрольной группе. Различия составили 61,3 % и 94,5 % соответственно (p<0,05; p<0,01).

ЭЗВД снижалась во всех подгруппах, причем примерно в той же степени, что и при ранее оценивавшихся формах злокачественных новообразований. Так, при II клин. стадии различия с контролем составили 42,6 %, при III стадии — 52,5 % (p<0,01 в обоих случаях).

В таблице 2 показаны данные, характеризующие состояние сосудистого эндотелия после операции в подгруппах в зависимости от коррекции функции эндотелия.

В группе сравнения через 1 сутки после операции различия по содержанию в крови ЦЭ с контрольной группой увеличилась до 7,6 раза, через 3-е суток — до 8 раз. Только на 7-е сутки отмечалось снижение числа ЦЭ на фоне роста содержания тромбоцитов в крови. Во все сроки обследования различия с контролем было статистически значимым (p<0,01).

Величина содержания метаболитов NO в крови достигала максимума на 3-и сутки после операции, когда превышение над контролем было равным 195 %. Далее отмечалось незначительная тенденция к снижению величины показателя.

Очень высокие значения характеризовали также концентрацию ФВ. Через 1 сутки степень превышения над контролем составила 179,1 %. Максимальная величина содержания ФВ была зарегистрирована на 3 сутки, когда превышение над значением показателя у практически здоровых лиц оказалось 3-кратным. Далее отмечалось значимое уменьшение по данному параметру в срок 7 суток, однако превышение оставалось значимым (p<0,01 во все сроки обследования).

Степень снижения ЭЗВД у больных гепатоцеллюлярным раком снижалась в динамике, с достижением максимума на 1–3 сутки и умеренной компенсацией зарегистрированных изменений к 7-м суткам послеоперационного периода.

Наиболее высокие значения показателя ЦЭ у больных, получавших препараты для коррекции нарушений эндотелиальной функции были выявлены также на 1-е и 3-и сутки, когда превышение над контрольным уровнем было более чем 6-кратным. Отмечалось достаточно быстрое снижение, на 7-е сутки различия были 4-кратными (p<0,05 во всех случаях).

Концентрация ФВ была наиболее высокой непосредственно после оперативного вмешательства. Различия с контролем составляли 108,3 % и 111,5 % соответственно (p<0,01 в обоих случаях). Степень снижения данного показателя была меньше, чем числа эндотелиоцитов в крови.

Уровень ЭЗВД был в максимально снижен через 1 сутки после операции (на 32,3 %, p<0,05), однако ни средний показатель, ни его непосредственные значения у подавляющего большинства обследованных не были ниже 10 %, что считается клинически значимым фактором риска.

При сравнении результатов, полученных в выделенных подгруппах оперированных больных, видно, что по всем показателям функции эндотелия степень различий с контрольной группой в подгруппах, получавших препарат L-аргинина и ингибитор АПФ, отклонения от контроля были меньшими, чем в группе сравнения. Так, на 3 сутки, когда нарушения оказались наиболее выраженными и значимыми, различия между подгруппами по содержанию ЦЭ составили 20,0 % (p<0,05), ФВ — 30,4 % (p<0,05), уровню ЭЗВД — 37,9 % (p<0,01). Не меньшая степень различий была выявлена и на 7 сутки, более того, степень различия по содержанию ЦЭ и ЭЗВД оказалась большей, чем через 3 суток после операции.

Заключение

На основании проведенных исследований нами было выявлено, что у больных гепатоцеллюлярным раком наблюдались выраженные нарушения функции сосудистого эндотелия. Последние превышали степень изменений при других формах злокачественных новообразований органов ЖКТ.

В послеоперационном периоде эндотелиальная дисфункция резко усиливалась. Состояние сосудистого русла, в особенности такого органа, как печень, обладающая высокой степенью энергозависимости [8], в очень значительной мере определяет исходы оперативного вмешательства. Возможности регенерации, заживления раны, профилактики тромбообразования, в том числе системных тромбозов, имеют непосредственное отношение к функционированию сосудистого эндотелия [9].

В ряде зарубежных и отечественных исследований [10,11] показано, что воздействие, нормализующее эндотелиальную функцию, способно улучшить результаты оперативных вмешательств на органах ЖКТ. Эти положения нашли дополнительное подтверждение в нашем исследовании.

Одновременное применение донатора NO-групп L-аргинина и препарата с плеотропным эффектом нормализации сосудистой функции уменьшило сроки и увеличило скорость коррекции эндотелиальной функции, хотя полной нормализации достигнуто не было.

В итоге мы наблюдали определенное улучшение клинических результатов.

Существенным моментом для дальнейшего анализа может являться возможность применения данного метода в плане снижения риска развития отдаленных метастазов злокачественных новообразований и улучшения эффективности лечения метастазов различных форм рака в печень.

Литература:

1.      Monto A., Wright T. L. The epidemiology and prevention of hepatocellular carcinoma // Semin Oncol. 2001 Oct;28(5):441–9.
2.      Гахарманов А. Д. Гепатоцеллюлярный рак — хирургическое лечение, факторы прогноза: Автореф. дисс. к.м.н. — М., 2007.
3.      Little SA, Fong V. Hepatocellular carcinoma: current surgical management. // Semin Oncol 2001 28:474–486.
4.      Lin S, Hoffmann K, Schemmer P. Treatment of Hepatocellular Carcinoma: A Systematic Review // Liver Cancer. 2012 Nov;1(3–4):144–158.
5.      Machida K, Chen CL, Liu JC, et al. Cancer stem cells generated by alcohol, diabetes, and hepatitis C virus // J Gastroenterol Hepatol. 2012 Mar;27 Suppl 2:19–22.
6.      Головченко Ю. И., Трещинская М. А. Обзор современных представлений об эндотелиальной дисфункции // ConsiliumMedicumUkraina, 2008, 11: 17–25.
7.      Efron B., Tibshirani R. J. An introduction to the bootstrap. New York: Chapman & Hall, Software, 1993.
8.      De Feo P, Lucidi P. Liver protein synthesis in physiology and in disease states // Curr Opin Clin Nutr Metab Care. 2002 Jan;5(1):47–50.
9.      Galley HF, Webster NR. Physiology of the endothelium // Br J Anaesth. 2004 Jul;93(1):105–113.
10. Загидуллин Н. Ш., Валеева К. Ф., Гасанов Н. Значение дисфункции эндотелия при сердечно-сосудистых заболеваниях и методы ее медикаментозной коррекции // Кардиология. 2010 № 5: 54–60.
11. Lier H, Krep H, Schöchl H. Coagulation management in the treatment of multiple trauma // Anaesthesist. 2009 Oct;58(10):1010–1026.